Tümör-agnostik yaklaşım, tedavi seçiminde yalnızca tümörün geliştiği organı değil, belirli moleküler değişiklikleri de dikkate alır.
Ancak aynı genin farklı değişiklikleri, aynı biyolojik veya terapötik anlama gelmeyebilir.
Klinik açıdan önemli biyobelirteçler
NTRK1/2/3 füzyonları: Larotrektinib, entrektinib ve repotrektinib gibi tedaviler için belirli endikasyonlarda önemlidir. NTRK füzyonu ile yalnızca NTRK ekspresyonu veya herhangi bir NTRK varyantı eşdeğer değildir.
RET füzyonları: Selperkatinib için tümör-agnostik endikasyon bulunmaktadır. FDA, Temmuz 2026'da RET füzyonlu solid tümörler için ilgili endikasyonu geleneksel onaya dönüştürdü.
BRAF p.V600E: Dabrafenib ve trametinib kombinasyonu belirli solid tümörlerde kullanılabilir. Bu yaklaşım bütün BRAF varyantlarına genellenmemelidir.
HER2 IHC 3+: Trastuzumab derukstekan, belirli koşulları sağlayan ileri evre solid tümörlerde seçenek olabilir. ERBB2 amplifikasyonu veya farklı düzeyde HER2 boyanması otomatik olarak aynı endikasyonu oluşturmaz.
MSI-H/dMMR: İmmün kontrol noktası inhibitörleri açısından önemli biyobelirteçlerdir. İHK ve moleküler test sonuçları uyumsuzsa teknik ve biyolojik nedenler araştırılmalıdır.
Önemli değişiklik: TMB eşiği
FDA, 16 Ekim 2026 tarihinde pembrolizumabın tümör-agnostik TMB-H endikasyonunda eşik değerini güncelledi.
- Önceki hızlandırılmış onay: TMB ≥10 mut/Mb
- Güncellenen geleneksel onay: TMB ≥13 mut/Mb
Yeni endikasyon, FDA tarafından yetkilendirilmiş testle belirlenen TMB-H solid tümörler için geçerlidir. TMB değeri 10 ile 13 mut/Mb arasında olan hastalarda geleneksel onayı destekleyen klinik yarar doğrulanamamıştır.
Bu değişiklik nedeniyle NGS raporlarında kullanılan TMB yorumları, testin geçerliliği ve güncel endikasyonlarla yeniden karşılaştırılmalıdır.
RNA füzyon raporlarında dikkat
NRG1 füzyonları tedavi açısından önemli olabilir. Ancak zenokutuzumabın FDA endikasyonu belirli koşullardaki NRG1 füzyonlu küçük hücreli dışı akciğer kanseri ve pankreas adenokarsinomu ile sınırlıdır; bütün solid tümörleri kapsayan genel bir onay değildir.
Patolog için kontrol noktaları
- Varyant tipi ve biyolojik etkisi doğru tanımlanmalı.
- Füzyonlarda okuma çerçevesi, destekleyici kanıtlar ve teknik kalite değerlendirilmeli.
- TMB sonucu kullanılan panelin doğrulanmış hesaplama yöntemiyle raporlanmalı.
- Biyobelirteç bulgusu ile tedavi endikasyonu birbirinden ayrılmalı.
- FDA, EMA ve Türkiye'deki ruhsatlandırma/geri ödeme koşulları ayrı değerlendirilmelidir.
Pratik mesaj: Moleküler değişikliğin saptanması ile hastanın belirli bir tedaviye uygun olması aynı şey değildir. Patoloji raporunun görevi, değişikliği doğru ve klinik olarak yorumlanabilir biçimde ortaya koymaktır.
Kaynaklar
- [Tissue-agnostic biomarkers, 2025 (PMID: 40576713)](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40576713/)
- [Next-generation tumor-agnostic targets, 2026 (PMID: 42767904)](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42767904/)
- [FDA — TMB-H endikasyon değişikliği, 16 Ekim 2026](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-pembrolizumab-or-pembrolizumab-and-berahyaluronidase-alfa-pmph)
- [FDA — RET füzyonlu tümörler, 14 Temmuz 2026](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-traditional-approval-selpercatinib-locally-advanced-or-metastatic-ret-fusion-positive)
- [FDA — NRG1 füzyonlu tümörler ve zenokutuzumab](https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zenocutuzumab-zbco-non-small-cell-lung-cancer-and-pancreatic)
Etiketler: Moleküler Patoloji, NGS, TMB, MSI, Hedefe Yönelik Tedavi