Bu hafta hassas onkolojide ctDNA ile progresyon öncesi tedavi değişikliği, RAS ve HER2 hedefli yeni tedaviler, patolojide H&E’den genomik özellik çıkarımı, tümör heterojenliğinin uzamsal analizi ve klinik yapay zekânın sağlık kayıtlarına doğrudan bağlanması öne çıktı.
Patoloji açısından ortak yön giderek belirginleşiyor: morfoloji, moleküler veri ve klinik bağlam birbirinden ayrı alanlar olmaktan çıkıyor.
🎯 Hassas onkoloji ve tedaviyi değiştiren biyobelirteçler
1. ESR1 mutasyonu artık radyolojik progresyondan önce tedaviyi değiştirebilir
FDA, 4 Eylül’de aromataz inhibitörü ve CDK4/6 inhibitörü kullanırken kanda ESR1 mutasyonu saptanan, ancak henüz radyolojik progresyon gelişmemiş ileri HR-pozitif/HER2-negatif meme kanserinde camizestrant kombinasyonuna hızlandırılmış onay verdi.
SERENA-6 çalışmasında medyan progresyonsuz sağkalım 16 aya karşı 9,2 ay bulundu (HR 0,44). Guardant360 CDx eşlikçi tanı olarak onaylandı.
Neden önemli: Bu yaklaşım, edinilmiş direnç mutasyonunun ctDNA ile erken yakalanarak görüntüleme progresyonunu beklemeden tedavi değiştirilmesi açısından önemli bir paradigma değişikliği. Genel sağkalım verileri henüz olgun değil ve onayın devamı doğrulayıcı sonuçlara bağlı.
2. Pankreas kanserinde RAS(ON) inhibitörü klinik pratiğe girdi
FDA, 26 Ağustos’ta metastatik pankreas adenokarsinomunda daraxonrasib (Rasonque) için onay verdi. Önceden tedavi edilmiş 500 hastalık çalışmada medyan genel sağkalım 13,2 aya karşı 6,7 ay bulundu.
Neden önemli: PDAC’da RAS odaklı tedaviler deneysel bir alan olmaktan çıkıp klinik hasta seçiminin parçası olmaya başlıyor. Moleküler raporlama ve uygun hasta seçimi açısından RAS değişiklikleri daha da önem kazanıyor.
3. HER2-pozitif gastroözofageal kanserde yeni birinci basamak tedavi
FDA, 25 Ağustos’ta zanidatamab + tislelizumab + kemoterapiyi, HER2 IHC 3+ veya IHC 2+/ISH+ ileri gastroözofageal adenokarsinomlarda onayladı.
HERIZON-GEA-01’de medyan genel sağkalım 26,4 aya karşı 19,2 ay, progresyonsuz sağkalım ise 12,4 aya karşı 8,1 ay bulundu.
Neden önemli: Onayla birlikte VENTANA 4B5 IHC ve HER2 Dual ISH eşlikçi tanıları da kabul edildi. Gastroözofageal biyopsilerde doğru preanalitik süreç ve IHC 2+ olgularda ISH refleks testi daha önemli hale geliyor.
4. Özofagus SCC’de tislelizumab yararı üç yılda devam ediyor
RATIONALE-306’nın uzun dönem analizinde 649 hasta değerlendirildi. Birinci basamak tislelizumab + kemoterapi ile medyan genel sağkalım 17,2 ay, yalnız kemoterapi ile 10,6 ay bulundu. Ölüm riski yaklaşık %30 azaldı (HR 0,70) ve yeni bir güvenlik sinyali görülmedi.
Neden önemli: İleri özofagus skuamöz hücreli karsinomda immünoterapi–kemoterapi kombinasyonunun sağkalım yararının uzun dönemde korunduğu görülüyor. Tedavi erişimi yerel ruhsat ve geri ödeme koşullarına bağlı olmakla birlikte doğru histolojik sınıflandırma tedavi algoritmasının başlangıç noktası olmaya devam ediyor.
5. Erken TNBC’de atezolizumab faz III sonlanımını karşılamadı
Evre II–III üçlü negatif meme kanserli 1.550 hastayı içeren NSABP B-59/GeparDouze çalışmasında neoadjuvan kemoterapiye atezolizumab eklenmesi olaysız sağkalımı anlamlı düzeyde iyileştirmedi (HR 0,80; P=0,083).
Dört yıllık mutlak EFS farkı yalnızca %3,3 idi; immün ilişkili yan etkiler %27,6’ya karşı %11,4 görüldü.
Neden önemli: “TNBC immünojeniktir” yaklaşımı bütün hastaların aynı kontrol noktası inhibitöründen yararlanacağı anlamına gelmiyor. Yüksek TİL ve bazal-benzeri immün-aktive alt tipte olası yarar görülse de bunlar keşifsel analizler ve henüz tedavi seçtiren doğrulanmış biyobelirteçler değil.
6. CLDN18.2 tedavi direncini dolaşımdaki veziküller gösterebilir
CLDN18.2 CAR-T ve zolbetuximab çalışmalarından seri plazma örneklerinin değerlendirildiği çalışmada ekstrasellüler veziküllerdeki CLDN18.2, PD-1 ve PD-L2, CPP adı verilen aday bir yanıt skorunda birleştirildi.
Bazı vezikül proteinlerinin CAR-T hücrelerini tüketebildiği ve hedef antikorları nötralize edebildiği de gösterildi.
Neden önemli: CLDN18.2 tedavisinin yalnızca başlangıç IHC sonucuyla değil, tedavi sırasında sıvı biyopsiyle izlenmesi ileride mümkün olabilir. CPP skoru henüz klinik olarak doğrulanmış bir test değildir ve doku temelli CLDN18.2 değerlendirmesinin yerine geçmez.
🧬 Genomik tıp ve moleküler tanı
7. Erken CGP, tekrarlayan tek-gen testlerinin maliyetini azaltabilir
Japonya’dan yayımlanan 10 yıllık gerçek yaşam analizinde dokuz solid tümörde eşlikçi tanı testleri ve CGP kullanım sırası incelendi.
Özellikle KHDAK’da bazı hastalara üç veya daha fazla eşlikçi test uygulandığı; tekrarlayan testlerden sonra CGP yapılmasının toplam maliyet ve gecikmeyi artırdığı görüldü.
Neden önemli: Pan-kanser panelinin doğru aşamada istenmesi, aynı hedeflerin tekrar tekrar çalışılmasını ve doku tüketimini azaltabilir. Bununla birlikte çalışma Japon geri ödeme sistemine dayanıyor ve yazarların çoğunun Pfizer ile ilişkisi bulunduğundan Türkiye’ye doğrudan maliyet hesabı olarak aktarılamaz.
Oncology and Therapy / PubMed →
8. “All of Us” genomik veri kaynağı büyümeye devam ediyor
NIH, “All of Us” programında 747 binden fazla katılımcının verisinin; 535 binden fazla tüm genom dizisi ve yaklaşık 482 bin elektronik sağlık kaydıyla birlikte araştırmacılara açıldığını duyurdu.
Veri seti 1,3 milyardan fazla genetik varyant içeriyor.
Neden önemli: Büyük ölçekli genom–fenotip eşleştirmeleri; özellikle poligenik risk, varyant yorumlama ve gerçek yaşam verisine dayalı hassas tıp araştırmaları için giderek daha güçlü bir altyapı oluşturuyor.
9. Hasta kaynaklı tümör modelleri için büyük açık kaynak
Human Cancer Models Initiative kapsamında 25 tümör tipinden 665 yeni nesil model ve 2.780 bağışçıya ait veriler erişime açıldı.
Eşleştirilmiş tümör–model çiftlerinde genomik değişikliklerde %97,8 uyum bildirildi.
Neden önemli: Organoid ve diğer hasta kaynaklı modeller, direnç biyolojisi ve ilaç duyarlılığı çalışmalarında daha güvenilir bir preklinik zemin sağlayabilir.
10. Multipl miyelomda dolaşımdaki tümör hücreleri genomik riski tamamlıyor
631 multipl miyelom hastasının incelendiği çalışmada tanı anındaki 410 hastanın %63,9’unda dolaşımdaki tümör hücresi saptandı.
Yeni tanılı grupta %0,38’in üzerindeki CTC düzeyi, diğer değişkenlerden bağımsız olarak daha kısa progresyonsuz sağkalımla ilişkiliydi ve IMS–IMWG genomik yüksek risk grubunu daha ileri katmanlara ayırdı.
Neden önemli: Kemik iliği genomik bulgularına periferik kandaki yayılım bilgisinin eklenmesi, “yüksek riskli ve sistemik olarak dağılmış klon” fenotipini gösterebilir. %0,38 eşiği bu kohorttan türetildiği için bağımsız doğrulama olmadan evrensel laboratuvar sınırı kabul edilmemeli.
🔬 Patoloji, dijital patoloji ve yapay zekâ
11. H&E’den bölgesel CNV tahmini: HisToSpatialCNV
Rutin H&E görüntülerinden amplifikasyon, delesyon ve nötr bölgeleri tahmin eden yorumlanabilir bir derin öğrenme modeli geliştirildi.
HER2-pozitif meme kanserinde ortalama AUC 0,825, kutanöz SCC’de 0,748 olarak bildirildi.
Neden önemli: Morfoloji ile CNV arasındaki ilişkinin mekânsal olarak gösterilebilmesi, tümör içi heterojenlik ve subklon araştırmalarını kolaylaştırabilir. Ancak referans doğrudan ölçülmüş DNA değil, uzamsal transkriptomikten çıkarılan CNV olduğundan yöntem henüz tanısal test olarak kullanılamaz.
Nature Biomedical Engineering →
12. Dokuz kanser türünü kapsayan açık hesaplamalı patoloji atlası
H&E preparatlarında epitel, immün infiltrasyon, stroma, nekroz ve mikrodamarlar dahil 15 doku bileşeni ayrıştırılarak 3.168’e kadar nicel özellik çıkarıldı.
Dokuz tümör türündeki bu özellikler prognoz, HRD, TP53 skoru, TMB ve immün alt tiplerle ilişkilendirildi.
Neden önemli: Açık paylaşılan atlas ve segmentasyon maskeleri, “kara kutu” yapay zekâ yerine patolog tarafından anlaşılabilir morfolojik biyobelirteçlerin doğrulanmasına katkı sağlayabilir. Bulgular şimdilik araştırma düzeyindeki ilişkiler olarak görülmeli.
13. Dermatopatolojide güvenli AI için “bilinmeyen tümör” yaklaşımı
ASSIST veri seti; kutanöz iğsi hücreli tümörler ile metastatik ve nadir taklitçilerden oluşan 410 tam lam görüntüsü içeriyor.
Nadir lezyonlar özellikle dağılım dışı örnekler olarak eklenerek algoritmaların tanımadığı olgularda aşırı güvenli yanlış sonuç vermesi araştırılıyor.
Neden önemli: Güvenli patoloji AI’sı yalnızca doğru sınıflandırmakla değil, gerektiğinde “bu olguyu bilmiyorum” diyebilmekle de değerlendirilmeli. Veri seti açık olsa da tek başına klinik olarak doğrulanmış bir tanı aracı değil.
14. Dijital patolojide en büyük temel model her zaman en iyisi değil
Virchow2, UNI2, Phikon-v2 ve üç başka temel model; lam sınıflandırması, sağkalım tahmini ve ROI görevlerinde karşılaştırıldı.
Üstünlük göreve ve mevcut veri miktarına göre değişti. Bazı analizlerde daha küçük modeller benzer veya daha iyi sonuç verirken büyük modeller daha düşük işlem hızına sahipti.
Neden önemli: Patolojide model seçimi yalnızca parametre sayısına göre değil; yerel veri, belirsizlik, işlem süresi ve hesaplama maliyeti birlikte değerlendirilerek yapılmalı. Çalışmanın Roche çalışanlarınca yürütülmüş olması da bağımsız doğrulamayı önemli kılıyor.
15. Kanser çalışmalarında patolog protokol yazımından önce masada olmalı
Yeni öneriler, patoloji planlamasının klinik çalışma protokolü, bütçe ve biyobelirteç testleri kesinleşmeden başlaması gerektiğini vurguluyor.
Fiksasyon, dekalsifikasyon, tümör hücre oranı, blok seçimi ve örnek akışı; NGS başarısını, uygunluk değerlendirmesini ve translasyonel araştırma değerini doğrudan etkiliyor.
Neden önemli: Patoloğun yalnızca çalışma başladıktan sonra materyal sağlayan kişi olması, yetersiz doku ve başarısız test riskini artırıyor. SPIRIT-Path yaklaşımı; sorumlulukların, kalite güvencesinin ve örnek kullanım planının protokolde açıkça tanımlanmasını öneriyor.
16. BRAF V600E, hairy cell lösemi için tek başına patognomonik olmayabilir
İki olguluk çalışmada BRAF V600E taşıyan nodal marjinal zon lenfoması, CD25, CD123 ve yamalı siklin D1 ekspresyonuyla hairy cell lösemiyi taklit etti.
Annexin A1 ve CD103 negatifliği ile lenf nodu morfolojisi marjinal zon lenfomasını destekledi.
Neden önemli: BRAF V600E uygun klinik bağlamda hairy cell lösemi için çok güçlü bir bulgu olsa da tek başına patognomonik kabul edilmemeli; morfoloji ve tam immünfenotipik panelle birlikte yorumlanmalı. Bulgular yalnızca iki olguya dayanıyor.
American Journal of Clinical Pathology →
17. Böbrek tümörlerinde morfolojiden moleküler sınıflandırmaya geçiş hızlanıyor
Kapsamlı bir derleme; WHO 2022 moleküler sınıflandırmasını, TRACERx Renal verilerini ve böbrek hücreli karsinomdaki dallanan evrim modellerini bir araya getirdi.
HIF-2α inhibisyonu, PD-1/VEGF bispesifikleri ve alt tipe özgü metabolik–epigenetik hedefler öne çıkan tedavi eksenleri arasında.
Neden önemli: RCC raporlamasında morfoloji merkezi önemini korurken moleküler olarak tanımlanan antiteler ile sarkomatoid/rabdoid farklılaşmanın tedavi bağlantısı giderek güçleniyor. Bu yayın yeni bir klinik çalışma değil, güncel kanıtları bütünleştiren bir derleme.
Cell Death & Differentiation →
🧫 Tümör evrimi, mikroçevre ve metastaz
18. Metastaz yapan alt klonların primer tümördeki konumu izlendi
Yüksek çözünürlüklü uzamsal transkriptomik ile soy izlemenin birlikte kullanıldığı çalışmada fare akciğer adenokarsinomlarında metastazların primer tümörün mekânsal olarak sınırlı alt klonlarından çıktığı gösterildi.
Bu alanlarda hipoksi, immün baskılanma ve fibrozis özellikleri ön plandaydı.
Neden önemli: Metastatik kapasite yalnızca mutasyon listesinden değil, klonun bulunduğu mikroçevreden de kaynaklanabilir. Çalışmanın fare modeli olduğu unutulmamalı ve bulgular klinik biyobelirteç olarak yorumlanmamalı.
19. Over kanseri metastazında “öncü klonlar” nişi hazırlıyor
Zaman damgalı tek hücreli barkodlama yöntemi MetTag ile peritona ilk ulaşan over kanseri klonları izlendi.
Öncü hücrelerde IFN-γ merkezli bir program saptandı; IFNGR1’in devre dışı bırakılması deneysel modellerde metastatik yükü azalttı.
Neden önemli: Metastazın rastlantısal bir süreçten çok, ilk gelen klonların makrofajlarla birlikte sonraki hücreler için uygun bir niş oluşturduğu düzenli bir süreç olabileceğini destekliyor. Bulgular mekanistik ve preklinik düzeyde; henüz hasta seçtiren bir biyobelirteç veya tedavi önerisi oluşturmuyor.
🏥 Sağlıkta yapay zekâ ve veri entegrasyonu
20. ChatGPT’ye Epic ve resmî sağlık veri kaynakları bağlandı
1 Eylül’de duyurulan sistem, yetkilendirilmiş Epic hasta kayıtlarının ChatGPT for Healthcare içinde incelenmesine ve PubMed, ClinicalTrials.gov, DailyMed, RxNorm ile CMS gibi dokuz resmî kaynağın yapılandırılmış biçimde sorgulanmasına olanak sağlıyor.
OpenAI değerlendirmesinde 27 klinik kullanım senaryosundaki 4.363 puanlamanın %99,1’i hekimlerce güvenli bulundu.
Neden önemli: Klinik yapay zekâ, yalnızca sohbet üretmekten hasta kaydı + literatür + kaynak gösteren sentez modeline doğru ilerliyor. Epic entegrasyonu kurumsal ve büyük ölçüde ABD odaklı; hasta verisinin kullanımında yerel mevzuat, kurum izni ve bağımsız doğrulama belirleyici olmaya devam ediyor.
21. ChatGPT Health: kişisel sağlık verisiyle bağlamlı yapay zekâ
ChatGPT Health ile uygun kullanıcılar Apple Health ve desteklenen tıbbi kayıtlarını bağlayabiliyor.
Bağlanan sağlık verilerinin temel modelleri eğitmek veya reklam hedeflemek amacıyla kullanılmadığı ve sistemin klinik bakımın yerini almadığı özellikle belirtiliyor.
Neden önemli: Sağlıkta AI tartışması artık yalnızca model performansından ibaret değil; veri bütünlüğü, izin yönetimi, mahremiyet ve klinik karar destek sınırları da sistem tasarımının merkezine yerleşiyor.
🎓 Tıp ve DUS eğitiminde yapay zekâ
22. AI kaliteli yanıtı, muhakeme eğitimi ise özgünlüğü artırdı
1.000’den fazla üniversite öğrencisinin katıldığı randomize deneyde ChatGPT erişimi beş puanlık değerlendirmede başarıyı yaklaşık bir puan artırdı.
Nedensel muhakeme eğitimi standart puanı artırmadan daha çeşitli ve özgün fikirler üretilmesini sağladı. İki yaklaşım birlikte kullanıldığında kazanımlar birleşti.
Neden önemli: DUS çalışmasında AI’dan yalnızca cevabı istemek yerine ardından:
- “Neden?”
- “Hangi durumda bu cevap yanlış olur?”
- “Diğer seçenek neden yanlış?”
- “Hangi ek bilgi cevabı değiştirir?”
gibi soruların zorunlu tutulması daha güçlü bir öğrenme modeli oluşturabilir.
Çalışmanın işletme vakaları üzerinde yapıldığı unutulmamalı; sonuçlar DUS başarısına doğrudan genellenemez.
Araştırma özeti ve makale bağlantısı →
23. AI “cevap veren” değil, muhakemeyi yöneten eğitici olarak denendi
52 intörnün katıldığı keşifsel randomize çalışmada çok ajanlı, yapılandırılmış bir AI-PBL sistemi ile aynı vaka materyallerinin bireysel çalışılması karşılaştırıldı.
AI destekli grupta son test puanı kontrol grubundan medyan 8,25 puan, puan artışı ise 6,60 puan daha yüksekti.
Neden önemli: Tıp eğitiminde AI’nın hipotez kurdurması, gerekçe istemesi, yeni bilgiyle fikri revize ettirmesi ve geri bildirim vermesi hazır yanıt sunmasından daha değerli olabilir. Çalışma küçük, geriye dönük kaydedilmiş ve grupların yapılandırılmış eğitim süresi eşit değil; bulgular doğrulayıcı değil, umut verici ön kanıt niteliğinde.
24. Tıp sınavlarında doğru seçenek ile doğru muhakeme aynı şey değil
ChatGPT, Claude ve AMBOSS, 200 Avrupa Üroloji Kurulu sorusunda karşılaştırıldı.
ChatGPT sayısal olarak en yüksek doğruluğa ulaştı (%85,5; diğerleri %79,5), ancak doğruluk farkı istatistiksel olarak anlamlı değildi. Yanıt–açıklama uyumu sırasıyla %95, %88 ve %76 bulundu.
Neden önemli: Bir AI aracının DUS açısından eğitim değerini yalnızca doğru şık oranıyla değerlendirmek yeterli değil. Açıklamanın kılavuzlarla uyumu ve seçenekleri birbirinden ayıran gerekçeler ayrıca değerlendirilmelidir. Çalışma eski soru kitabı ve belirli model sürümleriyle yapıldığından güncel modeller için kalıcı bir sıralama sunmuyor.
25. DUS 2026/1 ek yerleştirme sonuçları yayımlandı
ÖSYM, 2026-DUS 1. dönem ek yerleştirme sonuçlarını 5 Ağustos’ta yayımladı ve sayısal bilgileri de duyuruya ekledi.
Neden önemli: DUS 2027 hazırlığında yalnız ders içeriği değil; kontenjanlar, yerleşme eğilimleri ve ek yerleştirme hareketleri de gerçekçi tercih stratejisinin parçası olmalı.
📌 Haftanın kısa özeti
Bu haftadan geriye kalan birkaç ana mesaj:
- Sıvı biyopsi tedaviyi izleyen değil, tedaviyi zamanlayan bir araç olmaya başlıyor. ESR1 örneğinde radyolojik progresyon beklenmeden tedavi değiştirilebiliyor.
- Morfoloji ile genomik arasındaki sınır bulanıklaşıyor. H&E’den CNV tahmini ve hesaplamalı patoloji atlasları bu dönüşümün araştırma tarafını gösteriyor.
- Geniş moleküler panellerin ne zaman yapılacağı, hangi panelin yapılacağından neredeyse daha önemli hale geliyor.
- Metastaz yalnızca genetik alt klon seçimi değil; mikroçevre ve klonlar arası iş birliği süreci olarak görülüyor.
- Patoloji AI’sında doğruluk tek başına yeterli değil. Modelin belirsizliği tanıması, yerel veride doğrulanması ve gerektiğinde “bilmiyorum” diyebilmesi gerekiyor.
- Sağlık yapay zekâsı kaynağa bağlı sistemlere dönüşüyor. Elektronik sağlık kayıtları, literatür ve resmî veri tabanlarının aynı çalışma alanında kullanılabilmesi yeni dönemin temel yönlerinden biri.
- Eğitimde AI’nın asıl değeri cevabı vermesinden çok muhakemeyi zorlamasında olabilir.