p16 Pozitifliği HPV Demek Değildir: Kondilom ve Mesane Papiller Tümörlerinde Doğru Yorum
p16 immünohistokimyası kondilomlarda ve mesane papiller tümörlerinde nasıl yorumlanmalı? Fokal boyanma, blok pozitiflik ve HPV ilişkisine pratik bir yaklaşım.
p16, özellikle servikal ve anogenital patolojide HPV ile yakın biçimde ilişkilendirilen bir immünohistokimyasal belirteçtir. Bu nedenle bir lezyonda p16 pozitifliği görüldüğünde akla çoğu zaman otomatik olarak yüksek riskli HPV enfeksiyonu gelir.
Ancak bu yaklaşım her organ ve her lezyon için doğru değildir.
p16 pozitifliği, HPV enfeksiyonunun doğrudan gösterilmesi anlamına gelmez. Boyanmanın paterni, lezyonun morfolojisi ve incelenen organ birlikte değerlendirilmelidir. Bu ayrım özellikle iki durumda önemlidir:
- Kondilomlarda p16 ekspresyonu
- Mesanenin papiller ürotelyal tümörlerinde p16 ekspresyonu
Bu iki lezyon grubunda aynı antikor kullanılsa da elde edilen sonucun biyolojik anlamı oldukça farklı olabilir.
Temel mesaj: p16 bir HPV testi değildir. HPV ile ilişkili hücre döngüsü değişikliklerinin dolaylı bir göstergesi olabilir; ancak farklı mekanizmalarla da eksprese edilebilir.
p16 neden eksprese edilir?
p16, CDKN2A geni tarafından kodlanan bir hücre döngüsü düzenleyicisidir. RB yolunu etkileyerek hücrenin G1 fazından S fazına geçişini sınırlar.
Yüksek riskli HPV ile ilişkili lezyonlarda viral E7 proteini RB fonksiyonunu baskılar. Hücre, bu baskılanmaya karşılık p16 üretimini artırır. Bu nedenle özellikle servikal HSIL gibi uygun morfolojik bağlamlarda güçlü ve diffüz p16 ekspresyonu, transforme edici HPV enfeksiyonunu destekler.
Bununla birlikte p16 artışı yalnızca HPV aracılığıyla gelişmez. Hücresel senesens, onkogenik stres, RB yolundaki farklı bozukluklar ve tümör progresyonuyla ilişkili moleküler değişiklikler de p16 ekspresyonuna yol açabilir.
Dolayısıyla önemli olan yalnızca “pozitif mi, negatif mi?” sorusu değildir.
Asıl sorular şunlardır:
- Boyanma fokal mi, diffüz mü?
- Güçlü mü, zayıf mı?
- Bazal tabakadan yüzeye uzanan blok tarzında mı?
- Morfoloji HSIL ile uyumlu mu?
- İncelenen organda p16, HPV için valide edilmiş bir sürrogat belirteç mi?
Mesane papiller tümörlerinde p16 pozitifliği
Mesane papiller ürotelyal tümörlerinde durum daha da farklıdır.
Bu tümörlerde p16 pozitifliği nadir değildir. Farklı serilerde papiller ürotelyal karsinomların yaklaşık dörtte birinde veya üçte birinde p16 ekspresyonu bildirilmiştir. Kullanılan antikor, skor sistemi ve pozitiflik eşiğine göre çok daha yüksek oranlara ulaşan çalışmalar da vardır.
Bu değişkenlik bize önemli bir noktayı gösterir:
Mesane tümörlerinde p16 pozitifliği, servikal lezyonlardaki gibi standart ve doğrudan bir HPV sürrogatı olarak yorumlanamaz.
p16 mesane tümörlerinde neyi gösteriyor olabilir?
Bazı çalışmalarda p16 ekspresyonu şu özelliklerle ilişkilendirilmiştir:
- Yüksek tümör derecesi,
- İnvazyon,
- Hücre döngüsü düzensizliği,
- Tümör progresyonuna eşlik eden RB yolu değişiklikleri.
Ancak bu ilişkiler tüm serilerde ve bütün histolojik alt tiplerde tutarlı değildir.
Üstelik düşük dereceli papiller lezyonlarda da belirgin p16 ekspresyonu görülebilir. Bazı PUNLMP ve düşük dereceli papiller tümör serilerinde yüksek p16 ekspresyonuna karşın doku veya idrar örneklerinde HPV DNA saptanmamıştır.
Bu nedenle p16 pozitifliğini yalnızca tümörün yüksek dereceli olduğunu gösteren bir bulgu olarak değerlendirmek de doğru değildir.
Mesanede p16 pozitifliği HPV anlamına gelir mi?
Genellikle hayır.
Mesane tümörlerinde p16 ile HPV arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalarda oldukça farklı sonuçlar bildirilmiştir. Bazı tümörlerde hem p16 ekspresyonu hem HPV DNA varlığı gösterilmiş olsa da iki bulgunun birlikte bulunma oranı çoğunlukla düşüktür.
Kondilom ve mesane tümörleri neden birlikte önemli?
Bu iki örnek, immünohistokimyasal belirteçlerin organdan ve morfolojik bağlamdan bağımsız yorumlanamayacağını gösterir.
Kondilomda p16 paterni, düşük dereceli bir lezyon ile eşlik eden HSIL ayrımında yardımcı olabilir. Mesane papiller tümörlerinde ise aynı boyanma daha çok tümörün hücre döngüsü biyolojisini yansıtabilir.
Sonuç
p16 güçlü ve yararlı bir immünohistokimyasal belirteçtir; ancak değeri, doğru bağlamda kullanıldığında ortaya çıkar.
Kondilomlarda fokal veya zayıf p16 ekspresyonu görülebilir ve bu durum tek başına yüksek riskli HPV enfeksiyonu anlamına gelmez. Diffüz blok boyanma eşlik eden HSIL veya transforme edici HPV enfeksiyonu açısından uyarıcı olsa da morfoloji ve gerektiğinde moleküler testlerle desteklenmelidir.
Mesane papiller tümörlerinde ise p16 pozitifliği HPV’den büyük ölçüde bağımsız olabilir. Bu organda p16, çoğu zaman viral enfeksiyondan çok hücre döngüsü bozukluğu, tümör derecesi veya progresyon biyolojisiyle ilişkilidir.
p16 pozitifliği bir sonuçtur; anlamı ise lezyonun morfolojisi, boyanma paterni ve anatomik bağlam tarafından belirlenir.
Seçilmiş kaynaklar
- Sano T, et al. Expression status of p16 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesions. Am J Pathol. 1998.
- Walts AE, et al. P16 and Ki67 immunostaining in HPV-associated anal intraepithelial neoplasia. Am J Surg Pathol. 2006.
- Albuquerque A, et al. p16 immunostaining in histological grading of anal squamous intraepithelial lesions: systematic review and meta-analysis. Mod Pathol. 2018.
- Mastutik G, et al. p16INK4A expression in condyloma acuminata associated with high-risk HPV infection. Asian Pac J Cancer Prev. 2021.
- Jørgensen KR, Jensen JB. Human papillomavirus and urinary bladder cancer revisited. APMIS. 2020.
- Kim SH, et al. HPV infection and p16 expression in bladder cancer with squamous differentiation. PLoS One. 2014.
- Piaton E, et al. p16INK4a overexpression is not linked to oncogenic HPV in high-grade urothelial cancer cells. Cancer Cytopathol. 2014.
- Sachdeva S, et al. p16 expression in urothelial carcinoma. J Cancer Res Ther. 2023.