Mide kanseri, morfolojik olduğu kadar moleküler açıdan da belirgin heterojenite gösterebilen bir tümördür. Aynı tümörün farklı alanlarında farklı klonlar bulunabilir; bu durum yalnızca histolojik görünümü değil, HER2, PD-L1, MMR, Claudin 18.2 ve FGFR2b gibi tedaviyi etkileyen biyobelirteçlerin ekspresyonunu da değiştirebilir. 0
Bu nedenle mide kanserinde önemli bir soru şudur:
Tek bir H&E kesiti veya tek bir biyopsi, tümörün gerçek biyolojik çeşitliliğini yeterince temsil ediyor mu?
2026 yılında Modern Pathology'de yayımlanan Nie ve arkadaşlarının çalışması bu probleme farklı bir açıdan yaklaşıyor. Araştırmacılar, rutin H&E boyalı tüm kesit görüntülerinden intratumoral heterojeniteyi tahmin edebilen bir yapay zekâ modeli geliştirmişler.
İntratümöral heterojenite nedir?
İntratümöral heterojenite, aynı tümör içindeki hücrelerin ve klonların genetik, fenotipik veya mikroçevresel açıdan birbirinden farklı olmasıdır.
Bu farklılık:
- primer tümörün farklı bölgeleri arasında,
- primer tümör ile metastaz arasında,
- farklı metastatik odaklar arasında,
- tedavi öncesi ve sonrası örnekler arasında
ortaya çıkabilir.
Mide kanserinde bu durum özellikle önemlidir çünkü güncel tedavi kararlarının önemli bölümü doku üzerinde ölçülen biyobelirteçlere dayanır. 1
Çalışma ne yaptı?
Nie ve arkadaşları üç bağımsız hasta grubundan elde edilen yüzlerce H&E tüm kesit görüntüsünü değerlendirdi.
Tümör heterojenitesi çeşitli genomik yöntemlerle hesaplandı ve bunların içinden MATH (Mutant-Allele Tumor Heterogeneity) skoru prognostik açıdan en anlamlı ölçüt olarak belirlendi.
Ardından iki farklı görüntü bilgisi birleştirildi:
Pathomics:
Nükleer şekil, boyut, doku organizasyonu ve hücresel dağılım gibi bilgisayar tarafından ölçülebilen morfolojik özellikler.
Deep learning:
Modelin H&E görüntüsünden doğrudan öğrendiği, patolog tarafından önceden tanımlanmamış daha karmaşık görüntü özellikleri.
Bu iki veri grubu PASTE adı verilen birleşik bir modelde toplandı.
Model, genomik olarak yüksek veya düşük heterojenite gösteren tümörleri yalnızca H&E görüntülerinden ayırmada güçlü performans gösterdi ve bağımsız hasta gruplarında da benzer sonuçlar verdi.
Yapay zekâ preparatta neye bakıyordu?
Çalışmanın ilginç noktalarından biri modelin tamamen bir “kara kutu” olarak bırakılmamasıydı.
Grad-CAM analizlerinde modelin özellikle:
- nükleer atipi gösteren tümör alanlarına,
- immün hücre infiltrasyonunun bulunduğu bölgelere
odaklandığı görüldü.
Bu bulgu önemli çünkü yüksek genomik heterojenitenin H&E üzerinde tamamen görünmez olmadığını düşündürüyor.
Başka bir ifadeyle:
Tümörün genomik karmaşıklığı, klasik histolojide fark ettiğimiz veya henüz ölçemediğimiz morfolojik izler bırakıyor olabilir.
Heterojenite prognozu da etkiliyor
Çalışmada yüksek MATH düzeyine sahip mide kanserleri daha olumsuz sağkalımla ilişkiliydi.
Bu tümörlerde genomik olarak daha fazla kromozomal instabilite ve daha baskılanmış bir immün mikroçevre dikkati çekerken, düşük heterojeniteli tümörlerde daha aktif immün özellikler görüldü.
H&E tabanlı model tarafından oluşturulan heterojenite risk skoru da hastaları farklı prognostik gruplara ayırabildi.
Dolayısıyla algoritma yalnızca moleküler bir değeri taklit etmiyor; aynı zamanda klinik sonuçla ilişkili biyolojik bir sinyali yakalıyor olabilir.
Peki bu heterojenite HER2'yi gerçekten etkiliyor mu?
Evet. Mide kanserinde HER2, intratümöral heterojenitenin en iyi bilinen örneklerinden biridir.
Meme kanserinden farklı olarak mide kanserinde HER2 ekspresyonu sıklıkla homojen değildir.
Aynı tümörde:
HER2 3+ alan → hemen yanında HER2 negatif alan
bulunabilir.
Hatta farklı histolojik komponentlerin HER2 durumu birbirinden tamamen farklı olabilir. Güncel bir derlemede, aynı tümörde düşük dereceli glandüler alanların güçlü HER2 pozitifliği gösterirken poorly cohesive veya müsinöz komponentlerin negatif kalabildiği örnekler gösterilmiştir. 2
Bu nedenle mide kanserindeki HER2 değerlendirme kriterleri meme kanserindekinden farklıdır ve inkomplet/bazolateral membran boyanması kabul edilebilir.
Biyopsi örneklemesi neden önemli?
Heterojen HER2 ekspresyonu nedeniyle bir tümörün yalnızca HER2-negatif bölgesinden biyopsi alınırsa tümör yanlışlıkla negatif sınıflandırılabilir.
Tersine, küçük bir HER2-pozitif klon biyopsiye denk geldiğinde biyopsi pozitifken rezeksiyonun büyük kısmı negatif görünebilir.
Bu nedenle çoklu biyopsi fragmanlarının değerlendirilmesi mide kanserinde özellikle önemlidir. 3
Primer tümör ile metastaz da aynı olmak zorunda değil
Heterojenite yalnızca primer tümör içinde görülmez.
Primer mide kanseri ile:
- lenf nodu metastazı,
- karaciğer metastazı,
- akciğer metastazı,
- peritoneal metastaz
arasında HER2 durumu değişebilir.
2026'da yayımlanan geniş bir meta-analiz, primer tümör ile metastatik odaklar arasında klinik olarak anlamlı HER2 uyumsuzluğu bulunduğunu doğruladı. Bazı metastazların primer tümör negatifken HER2 pozitif hale gelebildiği, bazılarında ise pozitifliğin kaybolabildiği gösterildi. 4
Bu fenomen daha eski çalışmalarda da gözlenmişti. 5
Daha da ilginci, aynı hastanın farklı lenf nodu metastazları arasında bile HER2 ekspresyonu değişebilir. 6
Dolayısıyla:
“Primer tümör HER2 negatif, o halde hastanın bütün tümörü HER2 negatiftir”
varsayımı her zaman doğru değildir.
Sorun yalnızca HER2 değil
Mide kanserindeki heterojenite birçok güncel biyobelirteci etkileyebilir.
PD-L1
PD-L1 ekspresyonu tümör ve immün hücrelerin dağılımına bağlı olarak oldukça heterojen olabilir. Farklı biyopsiler farklı CPS sonuçları verebilir. 7
MMR
MMR protein kaybı çoğu tümörde daha homojen olmakla birlikte fokal veya heterojen kayıp görülebilir. Primer tümör ile metastatik odak arasında da nadiren uyumsuzluk bildirilmiştir. 8
Claudin 18.2
Claudin 18.2 ekspresyonunda hem intratümöral hem primer-metastaz heterojenitesi bulunabilir. Bu özellik, hedefe yönelik tedavilerin yaygınlaşmasıyla daha önemli hale gelmektedir. 9
FGFR2b
FGFR2b ekspresyonunda da belirgin heterojenite tanımlanmıştır. 2026 verileri bu belirtecin diğer moleküler özelliklerle ve intratümöral heterojeniteyle ilişkili karmaşık bir dağılım gösterebildiğini desteklemektedir. 10
H&E Bu Sorunu Çözebilir mi?
Nie ve arkadaşlarının çalışmasının yenilikçi tarafı tam burada.
Bugün intratümöral genomik heterojeniteyi doğrudan ölçmek için:
- çok bölgeli sekanslama,
- derin genomik sekanslama,
- tek hücre analizleri
kullanılabilir.
Ancak bunların rutin olarak her hastaya uygulanması kolay değildir.
Bu çalışma ise şu olasılığı gündeme getiriyor:
Rutin H&E kesitinin içinde, tümörün genomik heterojenitesini tahmin etmeye yetecek morfolojik bilgi zaten bulunuyor olabilir.
Yapay zekâ bu bilgiyi patologdan farklı bir ölçekte okuyabilir.
Bu yaklaşım gelecekte özellikle hangi tümörlerde:
- tek biyopsinin yetersiz kalabileceğini,
- farklı alanlardan biyobelirteç testi gerekebileceğini,
- metastazın yeniden örneklenmesinin değerli olabileceğini
öngörmek için kullanılabilir.
Ancak çalışma bunu henüz klinik olarak kanıtlamıyor; modelin HER2 veya diğer spesifik biyobelirteç heterojenliğini doğrudan öngördüğü gösterilmiş değil. Çalışmanın hedefi genomik olarak MATH ile tanımlanan genel intratümöral heterojeniteydi.
Bu ayrım önemli.
Patolog İçin Temel Mesaj
Mide kanserinde tümör heterojenitesi teorik bir moleküler kavram değildir.
Rutin pratiğe doğrudan yansır:
HER2 pozitif alanlar tümör içinde yamalı olabilir.
Primer ve metastatik odakların biyobelirteç profili değişebilir.
Bir biyopsinin sonucu bütün tümörü temsil etmeyebilir.
PD-L1, Claudin 18.2, FGFR2b ve daha nadiren MMR gibi belirteçlerde de heterojenite görülebilir.
Yeni pathomics ve deep-learning çalışmaları ise bu heterojenliğin bir bölümünün rutin H&E preparatında bulunan morfolojik sinyallerden tahmin edilebileceğini düşündürüyor.
Belki de gelecekte H&E yalnızca:
“Bu tümör nedir?”
sorusunu değil,
“Bu tümör kendi içinde ne kadar çeşitlidir ve tek örnek onu ne kadar temsil ediyor?”
sorusunu da yanıtlayacak.
Kaynaklar
Nie S, Shi D, Song S, et al.
Predicting Intratumoral Heterogeneity and Stratifying Prognostic Risk in Gastric Cancer Using a Histology-Based Pathomics-Deep Learning Fusion Model.
Modern Pathology. 2026.
PMID: 42556474
DOI: 10.1016/j.modpat.2026.101057
PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42556474/
Lee HS.
Spatial and Temporal Tumor Heterogeneity in Gastric Cancer: Discordance of Predictive Biomarkers.
J Gastric Cancer. 2025;25:192-209.
PMID: 39822175
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39822175/
Moraes FCA, et al.
HER2 discordance between primary and metastatic gastric cancer: a systematic review and meta-analysis.
Clin Transl Oncol. 2026.
PMID: 42118480
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42118480/