Mezotelyoma tanısı geçmişte büyük ölçüde morfolojiye ve sınırlı sayıda immünohistokimyasal belirtece dayanıyordu. Günümüzde ise özellikle iki temel problem için çok daha güçlü araçlarımız var:
- Mezotelyoma mı, başka bir malignite mi?
- Reaktif mezotelyal proliferasyon mu, malign mezotelyal proliferasyon mu?
2026’da yayımlanan United States–Canadian Mesothelioma Reference Panel deneyimi, son yaklaşık 40 yıldaki değişimi özetliyor. İlginç biçimde, konsültasyona gönderilen olguların temel sorunları değişmemiş; ancak bu sorunları çözmek için kullandığımız araçlar dramatik biçimde gelişmiş durumda. (1)
1. İlk soru: Gerçekten mezotelyal bir tümör mü?
Güncel yaklaşımda mezotelyoma tanısı yalnızca “kalretinin pozitif, D2-40 pozitif” şeklinde kurulamaz.
Çünkü hem karsinomlar bazı klasik mezotelyal belirteçleri eksprese edebilir, hem de mezotelyomalar bazı “karsinom markerları” ile pozitifleşebilir. Referans panelinin 2026 değerlendirmesi özellikle bu noktayı vurguluyor. (1)
Klasik mezotelyal belirteçler:
- calretinin
- WT1
- D2-40
- CK5/6
hâlâ değerlidir; ancak hiçbiri tek başına mezotelyoma tanısı koydurmaz.
Benzer şekilde BerEP4 veya MOC31 pozitifliği de artık otomatik olarak “karsinom” anlamına gelmemelidir; epiteloid mezotelyomaların bir bölümü bu markerları eksprese edebilir. (1,2)
Claudin-4 neden giderek daha önemli?
Karsinom–mezotelyoma ayrımında güncel en yararlı epitelyal markerlardan biri claudin-4.
Claudin-4 geniş spektrumlu bir epitelyal marker gibi davranır ve mezotelyal proliferasyonlarda ekspresyon göstermemesi önemli bir avantajdır. Güncel konsensus kılavuzları ve yeni referans paneli değerlendirmesi, claudin-4’ün özellikle epiteloid mezotelyoma ile karsinom ayrımında yüksek özgüllüğünü vurguluyor. (1,2)
Pratik olarak:
Claudin-4 güçlü membranöz pozitif → karsinom lehine
Claudin-4 negatif → mezotelyal kökeni destekler, ancak tek başına tanı koydurmaz
şeklinde düşünülebilir.
HEG1: yeni kuşak mezotelyal marker
HEG1, özellikle SKM9-2 klonu ile, son yıllarda dikkat çeken mezotelyal markerlardan biri.
Özellikle akciğer karsinomlarına karşı oldukça spesifik görünmektedir. Claudin-4 ile birlikte kullanıldığında epiteloid mezotelyoma–non-small cell carcinoma ayrımında çok güçlü bir ikili oluşturabilir. (1,3)
Basitleştirilmiş yaklaşım:
HEG1 pozitif + claudin-4 negatif → mezotelyal diferansiyasyon güçlü biçimde desteklenir
HEG1 negatif + claudin-4 pozitif → karsinom lehine
Ancak HEG1’in seröz Müllerian karsinomlarda da pozitif olabileceği unutulmamalıdır. Dolayısıyla özellikle peritoneal lezyonlarda klinik ve immünfenotipik bağlam önemlidir. (1)
2. Asıl büyük ilerleme: Reaktif mi malign mi?
Mezotelyal patolojide en büyük tarihsel problem, benign reaktif mezotelyal proliferasyon ile malign mezotelyomanın ayrımıydı.
Eskiden en güçlü kanıt:
invazyon
idi.
Bu hâlâ geçerli.
Mezotelyal hücrelerin:
- yağ dokusuna,
- kas içine,
- akciğer parankimine,
- komşu organlara
destrüktif invazyonu malignite için çok güçlü bulgudur. (1)
Pan-keratin boyası bu durumda hücrelerin çevre doku içindeki dağılımını göstermek açısından oldukça yararlı olabilir.
Ancak küçük biyopsilerde dikkat gerekir:
Seröz yüzeyin en-face kesilmesi yalancı invazyon izlenimi yaratabilir. (1)
BAP1 artık temel testlerden biri
BAP1 nükleer ekspresyon kaybı, malign mezotelyal proliferasyonu destekleyen en iyi doğrulanmış bulgulardan biridir. (1,2)
Yorum basittir:
Tümör hücrelerinde nükleer BAP1 kaybı + stromal/inflamatuvar hücrelerde korunmuş boyanma → malignite lehine
İç pozitif kontrol mutlaka bulunmalıdır.
Önemli nokta:
BAP1’in korunması mezotelyomayı dışlamaz.
Duyarlılığı sınırlıdır ve özellikle sarkomatoid mezotelyomalarda düşük olabilir. (1,2)
MTAP: CDKN2A kaybının pratik surrogate markerı
Mezotelyomalarda CDKN2A homozygous deletion oldukça önemli bir genetik olaydır.
Bunu göstermek için FISH kullanılabilir; ancak günlük pratikte MTAP immünohistokimyası daha erişilebilir bir surrogate yöntem olarak kullanılmaktadır. (1,2)
Malignite lehine:
tümör hücrelerinde sitoplazmik MTAP kaybı
aranır.
Yine:
- stromal hücrelerde,
- inflamatuvar hücrelerde
korunmuş boyanma iç kontrol olarak kullanılmalıdır.
BAP1 korunmuşsa MTAP özellikle değerlidir.
NF2/Merlin: giderek daha fazla kullanılan üçüncü yol
NF2/Merlin kaybı da mezotelyomada sık görülen moleküler değişikliklerden biridir.
İmmünohistokimyada:
sitoplazmik ve membranöz Merlin ekspresyonunun kaybı
malignite lehine destek sağlayabilir. (1)
Özellikle:
- biphasic,
- sarcomatoid mezotelyomalarda
NF2 değişiklikleri daha sık olabilir.
Ancak subklonal kayıp görülebileceği için değerlendirme bazen zor olabilir. (1,2)
p53 de artık yardımcı marker olabilir
p53 uzun yıllar mezotelyoma tanısında çok güvenilir kabul edilmiyordu.
Daha güncel veriler, aberran p53 paterni görüldüğünde bunun malignite lehine güçlü destek sağlayabileceğini gösteriyor. (1,2)
Özellikle:
- çok yaygın güçlü nükleer overekspresyon
veya - tam null patern
TP53 değişikliğini düşündürebilir.
Ancak duyarlılığı düşüktür; yani:
normal p53 paterni mezotelyomayı dışlamaz.
Bu nedenle p53, BAP1/MTAP/Merlin panelinin yardımcı elemanı olarak düşünülmelidir. (1)
Patolog için pratik “malignite paneli”
Şüpheli bir mezotelyal proliferasyonda bugün pratik olarak şu panel düşünülebilir:
BAP1 + MTAP + Merlin/NF2 ± p53
Bu markerların her biri farklı genetik yolakları temsil eder.
Birinin kaybı maligniteyi güçlü biçimde destekleyebilir; kombinasyon kullanıldığında duyarlılık belirgin biçimde artar. Referans paneli verilerine göre doku kesitlerinde bu tür kombinasyonların maligniteyi gösterme duyarlılığı oldukça yüksektir. (1)
Ancak:
Bu markerların hepsi korunmuşsa malignite yine de tamamen dışlanamaz.
Morfoloji ve invazyon hâlâ temel kriterlerdir.
CDKN2A FISH ne zaman gerekir?
İmmünohistokimya tanıyı çözmezse:
CDKN2A homozygous deletion için FISH
halen çok güçlü bir seçenektir. (1,2)
Özellikle:
- BAP1 korunmuş,
- MTAP belirsiz,
- morfolojik olarak maligniteden şüphelenilen
olgularda yararlı olabilir.
NF2 FISH de kullanılabilir ancak daha az yaygındır.
3. Mesothelioma in situ artık gerçek bir tanı
Mesothelioma in situ (MIS) artık yalnız teorik bir kavram değildir; WHO sınıflamasına dahil edilmiştir. (1,2)
Histolojide sıklıkla:
- serozal yüzey boyunca tek sıralı,
- hafif atipik veya neredeyse banal,
- invazyon göstermeyen
mezotelyal hücre proliferasyonu görülür.
Ancak H&E tek başına yeterli değildir.
MIS için yüzeydeki mezotelyal hücrelerin gerçekten neoplastik olduğunu göstermek gerekir:
- BAP1 kaybı
ve/veya - MTAP kaybı
ve/veya - CDKN2A homozygous deletion
ile. (1)
Ayrıca radyolojik ve cerrahi olarak invaziv tümör bulunmamalıdır.
Dolayısıyla MIS tanısı:
histopatolojik + moleküler + radyolojik/klinik bir tanıdır.
Sitolojide MIS tanısı konur mu?
Effüzyon sitolojisinde malign mezotelyal hücreler gösterilebilir.
Ancak yalnız sitoloji ile:
MIS mi, invaziv mezotelyoma mı
ayrımı yapılamaz. (1,2)
Bu nedenle “mesothelioma in situ” tanısı doku biyopsisi gerektirir.
4. Effüzyon sitolojisinden artık mezotelyoma tanısı konabilir mi?
Eski yaklaşımda birçok patolog:
“Mezotelyoma sitolojide kesin tanınamaz.”
diyordu.
Bu görüş giderek değişiyor.
Özellikle epiteloid mezotelyomalarda, uygun morfoloji ve cell-block immünohistokimyası ile tanı mümkün olabilir. (1)
Sitolojide destekleyici bulgular:
- belirgin yüksek hücresellik,
- büyük hücre topları,
- papiller kümeler,
- iki tonlu sitoplazma,
- periferik vakuoller
olabilir.
Ardından hücrelerin gerçekten mezotelyal olduğunun gösterilmesi gerekir.
BAP1, MTAP, Merlin/NF2 ve CDKN2A FISH de formalin fikse cell-block materyalinde kullanılabilir. (1,2)
Önemli sınırlama:
Sarcomatoid mezotelyomalar genellikle effüzyona diagnostik hücre dökmez.
5. Well-differentiated papillary mesothelial tumor (WDPMT): artık BAP1 bakmadan bırakmamak gerekebilir
WDPMT genellikle:
- ince fibrovasküler papiller,
- tek tabakalı bland mezotelyal hücreler,
- minimal sitolojik atipi
ile karakterizedir.
Ancak sorun şudur:
papiller mesothelioma in situ, H&E’de WDPMT’yi taklit edebilir. (1)
Bu nedenle güncel yaklaşımda WDPMT düşündüren lezyonlarda:
önce BAP1
ve BAP1 korunmuşsa:
MTAP
değerlendirilmesi güçlü biçimde önerilmektedir. (1)
Çünkü:
WDPMT → BAP1/MTAP genellikle korunur
Papiller MIS → BAP1 ve/veya MTAP kaybı olabilir
Bu, günlük pratikte oldukça önemli yeni bir ayrımdır.
6. Yeni antite: Solid papillary mesothelial tumor
Solid papillary mesothelial tumor (SPMT) yakın zamanda tanımlanan, özellikle kadınlarda peritoneal kavitede görülen nadir bir mezotelyal tümördür. (1)
Morfolojide:
- solid adacıklar,
- küçük papiller alanlar,
- son derece bland nükleuslar,
- çok az veya hiç mitoz,
- nekroz yokluğu
dikkat çeker.
BAP1 ve MTAP korunur; CDKN2A kaybı beklenmez.
Bugüne kadarki sınırlı veriler davranışının indolent olduğunu düşündürmektedir. (1)
Bu antite geçmişte epiteloid mezotelyoma olarak aşırı tanı almış olabilir.
7. Transitional mesothelioma neden önemli?
Transitional mesothelioma, epiteloid ile sarcomatoid arasında morfolojik özellikler gösterir.
Hücreler:
- plump,
- orta-geniş sitoplazmalı,
- bazen spindle görünümlü
olabilir.
Ancak klasik sarcomatoid mezotelyomadan farklı olarak daha koheziv ve belirgin hücre sınırlarına sahip olabilir. (1)
Önemli nokta:
Transitional morfoloji, prognoz açısından klasik sarcomatoid mezotelyomaya daha yakındır.
Dolayısıyla “epiteloid benzeri” görünüm nedeniyle düşük riskli yorumlanmamalıdır.
8. Sarkomatoid mezotelyoma hâlâ en zor alan
Epiteloid mezotelyoma tanısındaki ilerleme çok belirgin olsa da:
sarkomatoid mezotelyoma vs spindle cell carcinoma/sarcoma
ayrımı halen zor olabilir. (1)
Çünkü sarkomatoid mezotelyomalarda:
- calretinin,
- WT1,
- D2-40,
- CK5/6
sıklıkla kaybolabilir.
Bazı olgularda yalnızca pan-keratin pozitifliği kalır.
Bu nedenle klinik-radyolojik dağılım, morfoloji ve geniş ama rasyonel bir ayırıcı tanı paneli gerekir.
9. Moleküler genetik artık yalnız akademik değil
Mezotelyomada sık etkilenen genler:
- BAP1
- CDKN2A/MTAP
- NF2
- TP53
başta olmak üzere tümör baskılayıcı yolaklardır. (1)
Bunların bazıları artık doğrudan immünohistokimyasal surrogate markerlarla değerlendirilebiliyor.
Bu nedenle klasik immünohistokimya ile moleküler patoloji arasındaki sınır giderek kayboluyor.
10. Genç ve peritoneal hastada füzyon düşün
Mezotelyomaların küçük bir alt grubunda klasik kompleks genomik kayıplar yerine onkogenik füzyonlar görülebilir.
Bunlar arasında:
- ALK
- MAP3K8
- EWSR1::ATF1
- EWSR1::YY1
gibi değişiklikler bildirilmiştir. (1)
Özellikle:
genç yaş + peritoneal yerleşim + epiteloid morfoloji + BAP1/MTAP/Merlin korunmuş
kombinasyonu varsa füzyon ilişkili mezotelyoma akla gelmelidir. (1)
ALK veya MAP3K8 füzyonlu mezotelyomaların PAX8 pozitif olabilmesi ise önemli bir tuzaktır:
Peritoneal tümör + PAX8 pozitifliği otomatik olarak Müllerian karsinom anlamına gelmez.
11. Germline predispozisyon: patolog klinisyeni uyarmalı mı?
Yeni veriler mezotelyomaların azımsanmayacak bir bölümünde germline kanser yatkınlığı varyantları bulunduğunu gösteriyor. Özellikle BAP1 tumor predisposition syndrome en iyi bilinen örnektir. (1)
Germline predispozisyon daha fazla düşünülmelidir:
- genç yaş,
- peritoneal mezotelyoma,
- düşük dereceli epiteloid morfoloji,
- kişisel veya ailevi çoklu tümör öyküsü
varsa. (1)
Bu durumda patoloji raporunda doğrudan “germline BAP1 mutasyonu vardır” denemez.
Ancak:
“Klinik özellikler uygun ise genetik danışmanlık/germline değerlendirme düşünülebilir.”
şeklinde yorum eklenebilir.
Patolojiden bugün ne istenmeli?
Mezotelyoma biyopsisi değerlendirilirken raporun yalnızca:
“malign mesothelioma”
ile bitmesi giderek yetersiz hale geliyor.
Patologdan ideal olarak şu bilgiler beklenir:
1. Mezotelyal kökenin doğrulanması
Uygun immünpanel ile.
Örneğin:
- calretinin / WT1 / D2-40 / CK5/6
- claudin-4
- gerektiğinde HEG1
2. Malignite kanıtının gösterilmesi
- invazyon
ve/veya - BAP1 kaybı
- MTAP kaybı
- Merlin/NF2 kaybı
- aberrant p53
- CDKN2A FISH
3. Histolojik tip
- epiteloid
- biphasic
- sarcomatoid
Transitional morfoloji varsa ayrıca belirtilmesi değerli olabilir.
4. Epiteloid mezotelyomada grade
Güncel konsensus önerileri epiteloid mezotelyomada nükleer grade, mitoz ve nekroz gibi parametrelerin prognostik bilgi taşıdığını vurgulamaktadır. (2)
5. Biphasic tümörde komponent oranları
Epiteloid ve sarcomatoid komponentlerin yaklaşık yüzdeleri verilmelidir.
6. Lenfovasküler invazyon ve nekroz
Varsa raporlanabilir.
7. Klinik bağlama göre moleküler/genetik öneri
Özellikle:
- genç hasta,
- peritoneal tümör,
- alışılmadık fenotip,
- BAP1/MTAP/Merlin korunmuş tümör
varsa füzyon veya germline değerlendirme düşünülebilir.
Küçük biyopsi için pratik algoritma
Pleural/peritoneal biyopside epiteloid malignite:
Adım 1 — Lineage
Claudin-4 + 1–2 mezotelyal marker
Örneğin:
claudin-4 + calretinin + WT1
veya laboratuvarda mevcutsa:
claudin-4 + HEG1
Adım 2 — Mezotelyal proliferasyon ise maligniteyi doğrula
BAP1 + MTAP
negatif sonuç çözmezse:
Merlin/NF2 ± p53
ve gerektiğinde:
CDKN2A FISH
Adım 3 — Morfoloji ile bütünleştir
İnvazyon varsa moleküler markerın korunması maligniteyi ortadan kaldırmaz.
Adım 4 — Klinik-radyolojik bağlam
Diffüz pleural kalınlaşma, serozal yayılım ve görüntüleme bulguları tanının ayrılmaz parçasıdır.
En kritik mesaj: Marker panelini matematik gibi kullanmayın
Mezotelyoma tanısında eski yaklaşım:
2 mezotelyal marker pozitif = mezotelyoma
şeklinde olabiliyordu.
Yeni literatür bunun güvenli olmadığını açıkça gösteriyor. (1)
Karsinomlar:
- calretinin,
- D2-40,
- CK5/6
pozitif olabilir.
Mezotelyomalar da:
- MOC31,
- BerEP4
pozitif olabilir. (1)
Bu nedenle güncel yaklaşım:
Marker saymak değil, markerın biyolojik anlamını ve özgüllüğünü değerlendirmektir.
Claudin-4 ve HEG1 gibi daha spesifik markerların değeri tam olarak burada ortaya çıkıyor.
Patolog İçin Kısa Kontrol Listesi
Bir mezotelyoma olgusunu imzalamadan önce:
- Mezotelyal köken yeterince gösterildi mi?
- Karsinom güçlü biçimde dışlandı mı?
- Claudin-4 değerlendirildi mi?
- BAP1 ve MTAP bakıldı mı?
- Gerekirse Merlin/NF2 veya CDKN2A FISH düşünüldü mü?
- Gerçek stromal/yağ/kas invazyonu var mı?
- Histolojik tip doğru mu?
- Epiteloid tümörde grade verilebilir mi?
- Biphasic ise komponentler yaklaşık oranlandı mı?
- MIS olasılığı varsa radyolojik olarak invaziv hastalık dışlandı mı?
- WDPMT-benzeri lezyonda BAP1/MTAP ile papiller MIS dışlandı mı?
- Genç/peritoneal/alışılmadık olguda füzyon veya germline yatkınlık düşünüldü mü?
Sonuç
Mezotelyoma patolojisindeki en büyük değişim, immünohistokimyanın artık yalnızca:
“mezotelyal mi, epitelyal mi?”
sorusunu yanıtlamamasıdır.
Bugün aynı doku üzerinde:
lineage + malignite + moleküler yolak + bazı durumlarda prognostik/terapötik bilgi
elde edilebiliyor.
2026 United States–Canadian Mesothelioma Reference Panel değerlendirmesinin en önemli mesajı da bu:
Mezotelyomanın çoğu epiteloid ve biphasic olgusu artık doğru morfoloji ve akılcı yardımcı testlerle güvenilir biçimde çözülebiliyor; ancak sarkomatoid tümörler ve bazı reaktif–malign sınır olguları hâlâ gerçek tanısal problem olmaya devam ediyor. (1) :contentReference[oaicite:1]{index=1}
Patologdan beklenen ise artık yalnızca “mezotelyoma” demek değil; mezotelyal kökeni, malignite kanıtını, histolojik alt tipi ve gerektiğinde moleküler bağlamı birlikte ortaya koymak.
Genel Kaynaklar ve Literatür
(1) Churg A, Attanoos R, Beasley MB, et al.
Experience of the United States–Canadian Mesothelioma Reference Panel 1985–2026: Historical Review and New Developments in Mesothelial Pathology.
Arch Pathol Lab Med. 2026.
DOI: 10.5858/arpa.2026-0006-RA.
(2) Husain AN, Chapel DB, Attanoos R, et al.
Guidelines for Pathologic Diagnosis of Mesothelioma: 2023 Update of the Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group.
Arch Pathol Lab Med. 2024;148:1251–1271.
PMID: 38586983
DOI: 10.5858/arpa.2023-0304-RA
(3) Churg A, Naso JR.
HEG1 and claudin-4 staining for distinction of epithelioid/biphasic mesothelioma from non-small cell lung carcinoma.
Histopathology. 2023;82:385–392.
(4) Hung YP, Chirieac LR.
Molecular and immunohistochemical testing in mesothelioma and other mesothelial lesions.
Arch Pathol Lab Med. 2024;148:e77–e89.
(5) Chapel DB, Hornick JL, Barlow J, Bueno R, Sholl LM.
Clinical and molecular validation of BAP1, MTAP, p53 and Merlin immunohistochemistry in diagnosis of pleural mesothelioma.
Mod Pathol. 2022;35:1383–1397.
(6) Churg A, Galateau-Salle F, Roden AC, et al.
Malignant mesothelioma in situ: morphologic features and clinical outcome.
Mod Pathol. 2020;33:297–302.
(7) Churg A, Galateau-Salle F.
Well differentiated papillary mesothelial tumor: a new name and new problems.
Mod Pathol. 2022;35:1327–1333.
(8) Churg A, Le Stang N, Dacic S, et al.
Solid papillary mesothelial tumor.
Mod Pathol. 2022;35:69–76.
(9) Panou V, Gadiraju M, Wolin A, et al.
Frequency of germline mutations in cancer susceptibility genes in malignant mesothelioma.
J Clin Oncol. 2018;36:2863–2871.
(10) Benzerdjeb N, Dartigues P, Kepenekian V, et al.
Update on gene fusions and the emerging clinicopathological landscape of peritoneal and pleural mesotheliomas and related neoplasms.
ESMO Open. 2024;9:103644.