Bir vakanın düşündürdükleri ve literatürün gözden geçirilmesi.
Endometriumda papiller bir yapı görmek bazen mikroskop başında küçük bir alarm sesi çıkarır.
Çünkü akla hemen şu gelir:
“Seröz bir şey mi yakalıyorum?”
Ama endometriumda papilla demek her zaman seröz karsinom demek değildir. Hatta çoğu zaman mesele daha gri bir alandadır:
papiller metaplazi mi, papiller proliferasyon mu, yoksa gerçek neoplazi mi?
Bu ayrım küçük biyopsilerde, küretajlarda ve polip zemininde özellikle önemlidir.
1. İlk durak: Papiller sinsityal metaplazi
Papiller sinsityal metaplazi genellikle endometrial breakdown/dökülme zemininde görülür. Yüzeyde sinsityal kümeler, küçük papiller çıkıntılar ve reaktif görünümlü epitel dikkati çeker.
Buradaki klasik tuzak şudur:
Morfoloji biraz papiller, p16 bazen pozitif, p53 de artmış gibi… Acaba seröz mü?
Ama papiller sinsityal metaplazide p53 artışı olsa bile genellikle wild-type patern korunur; Ki-67 düşüktür. p16 pozitifliği ise tanısal tuzak yaratabilir. Bu yüzden p16 tek başına “seröz” dedirtmemelidir.
Pratik fren noktası:
Breakdown zemininde, yüzeyel, sitolojik olarak bland, düşük Ki-67’li papiller/sinsityal alanı sadece p16 pozitif diye seröz karsinom yapma.
2. Papillary proliferation of the endometrium: Ne tam benign, ne de direkt kanser
“Papillary proliferation of the endometrium” yani endometrial papiller proliferasyon, endometriumda özellikle poliplerle ilişkili görülebilen nadir bir lezyondur. Literatürde bu lezyonların bazen atipik hiperplazi/EIN veya adenokarsinomla eş zamanlı ya da öncül ilişkili olabileceği bildirilmiştir.
Yani bu lezyon için en doğru cümle şu olabilir:
“Çoğu masumdur ama kompleksleşirse ciddiye alınır.”
Basit papiller proliferasyonlar genellikle polip yüzeyinde sınırlı, düzenli papiller yapılar şeklindedir. Kompleks olanlarda ise papiller yapı artar, iç içe geçer, glandüler kalabalıklaşma ve kribriform benzeri alanlar tabloya eklenebilir.
Son yıllarda papiller proliferasyonları basit/düşük riskli ve kompleks/yüksek riskli gruplara ayırmaya çalışan çalışmalar yayımlandı. Amaç, hangi olguların eşlik eden veya sonraki endometrial neoplazi açısından daha dikkatli izlenmesi gerektiğini belirlemektir.
3. Basit papiller proliferasyon nasıl görünür?
Basit papiller proliferasyonda genellikle:
- Fibrovasküler korlu küçük papiller yapılar vardır.
- Epitel çoğu zaman bland görünümdedir.
- Sıklıkla polip zemininde bulunur.
- Sitolojik atipi belirgin değildir.
- Mitoz dikkat çekici değildir.
- Ki-67 genellikle düşük kalır.
Bu tabloyu görünce tanı dili çok iddialı olmamalı.
“Karsinom yok” demek kolay olabilir ama “tamamen önemsiz” demek bazen fazla rahat olabilir.
Benim pratik yaklaşımım:
Basit, sınırlı, bland papiller proliferasyon varsa raporda lezyonu tarif et; eşlik eden EIN/atipi/karsinom olmadığını belirt; klinik gerekirse takip/tekrar örneklemeyi jinekoloğa bırak.
4. Kompleks papiller proliferasyon neden önemli?
Kompleks papiller proliferasyonlarda mimari daha kalabalıktır. Papiller yapılar daha geniş alan kaplar, bazen intracystic veya kribriform-benzeri görünüm oluşturur.
Bu durumda patoloğun kafasında şu soru yanmalıdır:
“Bu artık sadece papiller proliferasyon mu, yoksa EIN/endometrioid neoplaziye mi yaklaşıyor?”
Özellikle şu bulgular varsa dikkat artar:
- Yaygın ve kompleks papiller mimari
- Glandüler kalabalıklaşma
- Sitolojik atipi
- Mitoz artışı
- Nekroz
- Polip dışı endometriumda benzer proliferasyon
- Eşlik eden EIN/atipik hiperplazi
- Karsinomla devamlılık şüphesi
Papiller proliferasyonların bir kısmında KRAS mutasyonu gibi moleküler değişiklikler bildirilmiş ve endometrial neoplaziyle ilişkileri araştırılmıştır; ancak bu alan hâlâ tamamen siyah-beyaz değildir.
5. En büyük taklit: Seröz intraepitelyal karsinom / seröz karsinom
Papiller proliferasyonları değerlendirirken esas dışlanması gereken lezyonlardan biri seröz intraepitelyal karsinom ve seröz karsinomdur.
Seröz tarafta beklediğimiz şey genellikle şudur:
- Belirgin nükleer atipi
- Yüksek nükleer grade
- Hücrelerde pleomorfizm
- Kompleks düzensiz papiller veya slit-like yapılar
- Yüksek mitotik aktivite
- Yüksek Ki-67
- p53 aberrant patern
- Sıklıkla diffüz/blok p16
Ama tuzak burada başlar:
Endometrial metaplazilerde ve reaktif değişikliklerde de p16 pozitifliği görülebilir. Hatta papiller sinsityal metaplazi, morfolojik ve immünohistokimyasal olarak seröz lezyon kuşkusu yaratabilir. Bu nedenle p16 tek başına tanı koydurucu değildir.
6. p53: En güçlü yardımcı, ama doğru okunursa
p53 burada çok değerlidir. Ama p53’ü “pozitif/negatif” diye okumak yetmez.
Asıl mesele paterndir.
Gerçek mutant-tip p53 için:
- Diffüz, kuvvetli, homojen nükleer overexpression
- Tamamen boyasız/null patern
- Nadiren sitoplazmik patern
düşünülür.
Ama reaktif/metaplastik alanlarda artmış ama heterojen, değişken kuvvette p53 boyanması görülebilir. Bu durum “aberrant” gibi yorumlanırsa hasta bir anda seröz karsinom hattına çekilebilir.
Benim mikroskop başı kuralım:
p53 gerçekten blok mu, yoksa sadece gözü korkutan wild-type artışı mı?
Bu ayrım özellikle ER/PR korunmuş, Ki-67 düşük, p16 fokal olan papiller alanlarda çok önemlidir.
7. İmmünohistokimya paneli nasıl kurulabilir?
Papiller endometrial lezyonda paneli amaçsız genişletmek yerine, soruya göre kurmak daha doğru olur.
Seröz mü, metaplazi mi?
- p53
- p16
- Ki-67
- ER
- PR
Bu panel çoğu vakada ana yönü verir.
Endometrioid hat / EIN eşlik ediyor mu?
- PTEN
- PAX2
- β-katenin
- Gerekirse MMR paneli
PTEN veya PAX2 kaybı, endometrioid prekürsör/neoplazi yönünde destekleyici olabilir. β-katenin nükleer pozitifliği de endometrioid hat açısından yardımcıdır.
Clear cell akla geliyor mu?
Sadece morfoloji destekliyorsa:
- Napsin A
- HNF1β
- AMACR
Papiller patern yapan clear cell karsinom olabileceği unutulmamalı, ama clear cell tanısı yalnızca birkaç berrak hücre veya HNF1β pozitifliğiyle verilmemelidir.
8. Pratik algoritma
Endometriumda papiller yapı gördüğümde önce şunu sorarım:
1. Zemin ne?
Breakdown var mı?
Polip var mı?
Atrofik endometrium mu?
Hiperplazi/EIN eşlik ediyor mu?
2. Papilla nasıl?
Basit mi?
Kompleks mi?
Fibrovasküler kor düzenli mi?
Gland crowding var mı?
3. Hücre nasıl?
Bland mi?
Atipik mi?
Mitoz var mı?
Nekroz var mı?
4. Boyalar ne diyor?
p53 wild-type mı, aberrant mı?
p16 fokal mi, blok mu?
Ki-67 düşük mü, yüksek mi?
ER/PR korunmuş mu?
Bu dört sorunun cevabı çoğu zaman tanı cümlesini belirler.
9. Raporlama dili
Basit, bland, polip ilişkili papiller proliferasyon
Endometrial polip zemininde basit papiller proliferatif/metaplastik değişiklikler izlenmiştir. Belirgin sitolojik atipi, EIN veya malignite lehine bulgu saptanmamıştır.
Breakdown ilişkili papiller/sinsityal metaplazi
Endometriumda breakdown ile ilişkili papiller/sinsityal metaplastik-reaktif değişiklikler izlenmiştir. Malignite lehine bulgu saptanmamıştır.
Kompleks papiller proliferasyon, ama karsinom net değil
Endometriumda kompleks papiller proliferatif lezyon izlenmiştir. Mevcut materyalde invaziv karsinom lehine kesin bulgu saptanmamakla birlikte, lezyonun yaygınlığı ve kompleks mimarisi nedeniyle EIN/endometrioid neoplazi açısından daha geniş örnekleme ile değerlendirilmesi önerilir.
p53 rahatsız ediyor ama diğer bulgular benign/metaplastik
Papiller/metaplastik alanlarda p53 boyanması belirgin izlenmekle birlikte ER/PR ekspresyonunun korunmuş olması, Ki-67 proliferasyon indeksinin düşük olması ve morfolojik bulgular birlikte değerlendirildiğinde seröz intraepitelyal karsinom/karsinom lehine yorumlanmamıştır. Klinik-radyolojik korelasyon ve gerekirse ek örnekleme önerilir.
10. Son söz
Endometriumda papilla görünce refleks olarak seröz karsinom düşünmek doğrudur.
Ama her papilla seröz değildir.
Bazıları sadece dökülen endometriumun yaptığı küçük bir panik tiyatrosudur.
Bazıları polip yüzeyinde masum bir mimari oyundur.
Bazıları ise gerçekten EIN/karsinom kapısına yaklaşır.
Bu yüzden en güvenli yaklaşım şudur:
Papillayı değil, papillanın bağlamını raporla.
Zemin, mimari, sitoloji, Ki-67 ve p53 paterni birlikte konuşuyorsa tanı rahatlar.
Sadece tek bir antikor bağırıyorsa, önce onun gerçekten doğru bağırıp bağırmadığını kontrol etmek gerekir.