Clear cell chondrosarcoma, çoğunlukla iskelet maturasyonu tamamlanmış genç ve orta yaş erişkinlerde, uzun kemiklerin epifizinde gelişen, düşük dereceli malign bir chondrogenic tumour’dür. En sık proximal femur ve proximal humerus tutulur. Radyolojik olarak iyi sınırlı, litik ve bazen sklerotik kenarlı görünmesi; histolojik olarak bland clear cells, osteoclast-like giant cells ve chondroblastoma-benzeri alanlar içermesi nedeniyle benign bir epifiz tümörü sanılabilir. Buna karşın geç local recurrence ve metastasis bildirilmiştir; “düşük dereceli” ifadesi biyolojik olarak kayıtsız bir lezyon anlamına gelmez.
Morfoloji
Makroskopik olarak lobüle, sarı-kahverengi ya da gri-beyaz bir kitle izlenebilir. Sarı renk, clear cells içindeki glycogen ve lipid içeriğiyle ilişkilidir.
Mikroskopide temel örüntü şunlardır:
- Lobüller, solid adalar veya tabakalar oluşturan yuvarlak-polygonal clear cells,
- Belirgin hücre sınırları ve geniş, optik olarak berrak ya da ince granüler sitoplazma,
- Santral yerleşimli, genellikle uniform çekirdekler; belirgin pleomorphism ve yüksek mitotic activity çoğu olguda yoktur,
- Tümör hücreleri arasında ince trabeküller biçiminde woven bone/osteoid,
- Değişken sayıda, çoğu kez düzensiz dağılan osteoclast-like giant cells,
- Fokal chondroid matrix ve yaklaşık yarıya varan olguda conventional low-grade chondrosarcoma-benzeri alanlar.
Clear cytoplasm PAS pozitif ve diastase duyarlı olabilir; ancak bu bulgu ne zorunlu ne de özgüldür. Woven bone varlığı önemlidir, fakat tek başına osteosarcoma anlamına gelmez: malignant osteoid tanısı, osteoidin doğrudan atipik malign hücrelerce üretildiğinin gösterilmesini ve buna eşlik eden yüksek dereceli morfolojik bağlamı gerektirir.
Küçük biyopside yalnızca giant cell-rich veya chondroblastoma-benzeri alan örneklenebilir. Bu nedenle epifiz yerleşimi, hastanın yaşı ve görüntüleme bulguları histolojiyle birlikte değerlendirilmelidir.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Clear cell chondrosarcoma için tek başına tanı koyduran bir immunohistochemical marker yoktur.
- S100 ve chondrogenic differentiation ile ilişkili belirteçler değişken biçimde pozitif olabilir.
- SATB2 ekspresyonu woven bone/osteoblastic differentiation bağlamında görülebilir; özgül değildir ve osteosarcoma lehine tek başına kullanılamaz.
- IDH1/IDH2 mutation, conventional central chondrosarcoma’da sık görülürken klasik clear cell chondrosarcoma genellikle IDH-wild type’dır. Bununla birlikte IDH-wild type olmak tanıyı kanıtlamaz.
- H3.3 K36M immunoreactivity, Chondroblastoma için güçlü bir yardımcı bulgudur; ancak mutasyon taşıyan nadir clear cell chondrosarcoma olgusu bildirilmiştir. Bu nedenle pozitiflik, morfoloji ve radyolojiyle uyumsuzsa otomatik olarak Chondroblastoma tanısına götürmemelidir.
- DNA methylation çalışmaları, clear cell chondrosarcoma’nın diğer cartilage tumours’den ayrılan bir küme oluşturabildiğini göstermektedir. Bu, seçilmiş zor olgularda yararlı olabilecek bir araştırma bulgusudur; güncel tanımın zorunlu bir kriteri değildir.
- 2026’da yayımlanan tek olguluk entegre genomik çalışmada somatik VHL inactivation ve COL2A1 alteration saptanmıştır. Bu gözlem henüz tekrarlanmış, entity-defining bir değişiklik veya resmî WHO kriteri değildir.
Ayırıcı tanı
Chondroblastoma
En önemli ayırıcı tanıdır. Her iki tümör de epifizde yerleşebilir, giant cells içerebilir ve H3.3 K36M ekseninde örtüşme gösterebilir.
Chondroblastoma lehine:
- Daha genç yaş,
- Nükleer olukları belirgin chondroblasts,
- “Chicken-wire” pericellular calcification,
- Daha homojen dağılan giant cells,
- Diffuse H3.3 K36M positivity.
Clear cell chondrosarcoma lehine:
- İskelet maturasyonu tamamlanmış erişkin,
- Geniş, belirgin sınırlı clear cytoplasm,
- Karakteristik woven bone trabeculae,
- Conventional chondrosarcoma alanları,
- Kemik iliğinde permeative büyüme.
Nadir H3F3B K36M-mutant clear cell chondrosarcoma olgusu nedeniyle H3.3 K36M, bu iki tümör arasında mutlak bir “aç-kapa” testi değildir.
Giant cell tumour of bone
Giant cell tumour of bone’da osteoclast-like giant cells daha düzenli ve diffüz dağılır; mononuclear stromal cells ile giant cell çekirdekleri birbirine benzer. Clear-cell tabakaları, chondroid matrix ve karakteristik woven bone beklenmez. H3.3 G34W immunohistochemistry uygun bağlamda güçlü bir ayırıcıdır.
Conventional central chondrosarcoma with clear-cell change
Conventional chondrosarcoma içinde fokal clear-cell değişiklik olabilir. Bu olgularda conventional component genellikle baskındır ve aynı tümörün farklı alanlarında ortak IDH mutation saptanabilir. Gerçek clear cell chondrosarcoma ise tipik olarak epifiz merkezli ve IDH-wild type’dır. Morfolojik örnekleme ile moleküler sonucun birlikte yorumlanması gerekir.
Chondroblastic osteosarcoma
Yüksek dereceli cytologic atypia, atypical mitoses ve malign hücrelerce doğrudan üretilen lace-like osteoid Chondroblastic osteosarcoma’yı destekler. Clear cell chondrosarcoma’daki woven bone trabeculae, bland hücresel zemin içinde yer alır. SATB2 pozitifliği bu ayrımı tek başına çözmez.
Metastatic clear cell renal cell carcinoma
Özellikle ileri yaşta ve alışılmadık yerleşimde mutlaka düşünülmelidir. Alveolar/nested architecture, zengin ince damar ağı ve epithelial morphology; PAX8, broad-spectrum cytokeratin, EMA ve CAIX positivity ile desteklenir. Radyolojik renal değerlendirme kritik olabilir.
Clear cell sarcoma
Melanocytic differentiation, S100/SOX10 ile birlikte HMB45 veya Melan-A expression ve EWSR1::ATF1/CREB1 fusion Clear cell sarcoma’yı destekler. Woven bone ve chondroid differentiation beklenmez.
Tanısal tuzaklar
- Benign görünümlü epifiz lezyonu: İyi sınırlı radyoloji ve bland sitoloji, lezyonun Chondroblastoma olarak yorumlanmasına yol açabilir.
- Yetersiz örnekleme: Giant cell-rich alanın tek başına örneklenmesi, clear-cell ve conventional chondrosarcoma bileşenlerini gizleyebilir.
- H3.3 K36M’ye aşırı güven: Pozitiflik Chondroblastoma için güçlüdür, fakat nadir clear cell chondrosarcoma istisnası bilinmelidir.
- IDH sonucunu tanının yerine koymak: IDH-wild type durum supportive olabilir; özgül değildir. IDH-mutant conventional chondrosarcoma’nın clear-cell değişikliği de ayırıcıda kalır.
- Woven bone’u malignant osteoid sanmak: Osteoidin hücresel üretim ilişkisi ve tümörün genel derecesi değerlendirilmeden Osteosarcoma tanısı verilmemelidir.
- Metastatic renal cell carcinoma’yı dışlamamak: Clear-cell morphology görüldüğünde klinik-radyolojik öykü ve epithelial/renal panel göz ardı edilmemelidir.
- “Low grade” kavramını “zararsız” olarak okumak: Seri ve meta-analizlerde local recurrence ile lung/bone metastasis yıllar sonra ortaya çıkabilmektedir.
Tanısal öz
Epifiz merkezli bir clear-cell bone tumour’de en güçlü morfolojik kombinasyon; bland polygonal clear cells, woven bone trabeculae, düzensiz osteoclast-like giant cells ve varsa conventional chondrosarcoma alanlarıdır. H3.3 K36M, IDH status ve immunohistochemical panel yardımcıdır; hiçbiri klinikoradyolojik korelasyonun ve yeterli örneklemenin yerini tutmaz.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. 5th ed. IARC; 2020. Resmî IARC yayını
- IARC/WHO Classification of Tumours. Soft tissue and bone tumours: tumour structure. Resmî WHO/IARC sınıflama yapısı
- Hornick JL, Bovée JVMG, Antonescu CR, et al.; WHO Classification of Tumours Standing Editorial Board. The 2026 World Health Organization Classification of Tumors of Soft Tissue and Bone: 6th Edition. Am J Surg Pathol. 2026. PMID: 42839882. DOI: 10.1097/PAS.0000000000002624. PubMed · DOI
- Alexiev BA, Vormittag-Nocito ER, Peabody TD, Samet J, Laskin WB. Clear cell chondrosarcoma: a review of clinicopathologic characteristics, differential diagnoses, and patient management. Hum Pathol. 2023;139:126-134. PMID: 37805864. DOI: 10.1016/j.humpath.2023.06.004. PubMed · DOI
- Klein A, Tauscher F, Birkenmaier C, et al. Clear cell chondrosarcoma is an underestimated tumor: Report of 7 cases and meta-analysis of the literature. J Bone Oncol. 2019;19:100267. PMID: 31788417. DOI: 10.1016/j.jbo.2019.100267. PubMed · DOI
- Amary MF, Berisha F, Mozela R, et al. The H3F3 K36M mutant antibody is a sensitive and specific marker for the diagnosis of chondroblastoma. Histopathology. 2016. PMID: 26844533. DOI: 10.1111/his.12945. PubMed · DOI
- Lam SW, et al. Conventional chondrosarcoma with focal clear cell change: a clinicopathological and molecular analysis. Histopathology. 2019. PMID: 31297850. DOI: 10.1111/his.13952. PubMed · DOI
- Brugger J, et al. Methylome Profiling of Cartilage Tumors: A Promising New Diagnostic Tool? Mod Pathol. 2026;39(10):101061. PMID: 42575314. DOI: 10.1016/j.modpat.2026.101061. PubMed · DOI
- Patel LR, Wong P, Oskouei S, Bahrami A. Clear Cell Chondrosarcoma With Somatic VHL Inactivation: A Case Report With Integrated Genomic and Transcriptomic Analysis. Genes Chromosomes Cancer. 2026;65(5):e70130. PMID: 42084452. DOI: 10.1002/gcc.70130. PubMed · DOI