Leiomyosarcoma of bone, primer olarak kemikte gelişen ve smooth muscle farklılaşması gösteren nadir bir malign mezenkimal tümördür. Tanı yalnız morfoloji ve immünohistokimyaya dayanmaz: lezyonun gerçekten intraosseous merkezli olduğunun gösterilmesi, malignant osteoid bulunmaması ve uterus, retroperitoneum, gastrointestinal tract, büyük damarlar veya somatik soft tissue kaynaklı metastatik leiomyosarcoma'nın klinik-radyolojik olarak dışlanması gerekir.
Klinik ve radyolojik bağlam
Tümör geniş yaş aralığında görülür; en sık orta yaşlı erişkinleri etkiler. 2025 tarihli 142 olguluk en geniş seride medyan yaş 45, aralık 8-83'tür. Olguların %73'ü alt ekstremitede, özellikle femur ile tibia/fibula'da yerleşmiştir. Humerus ve spine/sacrum diğer önemli bölgelerdir. Hastalar çoğunlukla ağrı, şişlik, hareket kısıtlılığı veya patolojik kırıkla başvurur.
Radyolojik olarak lezyon genellikle medüller merkezli, litik ve destrüktiftir. Geographic, moth-eaten veya permeative kemik kaybı, cortical destruction ve soft tissue extension görülebilir. Tanımlayıcı bir mineralize matrix beklenmez. Osteoid ya da chondroid matrix düşündüren belirgin mineralizasyon başka tanıları gündeme getirmelidir; ancak reaktif kemik veya sınırlı heterotopic ossification tümüyle dışlayıcı değildir.
Primer kemik kökenini desteklemek için tümörün büyük bölümünün intramedüller yerleşimli olması ve extraosseous kitlenin ikincil uzanım niteliğinde bulunması önemlidir. Antonescu ve arkadaşlarının serisinde dahil edilme ölçütü, tümörün en az %70'inin intramedüller olması ve başka primer odağın klinik olarak dışlanmasıydı. Bu yaklaşım, kemiği ikincil invaze eden soft tissue leiomyosarcoma ile ayrımda hâlâ değerlidir.
Morfoloji
Klasik patern, birbirini kesen uzun fascicles oluşturan spindle cells'ten meydana gelir. Hücrelerde:
- Eosinophilic, fibrillary cytoplasm
- Elongated, blunt-ended “cigar-shaped” nuclei
- Değişken nuclear atypia ve pleomorphism
- Kolay bulunan mitotic figures
- Yüksek dereceli olgularda atypical mitoses ve coagulative necrosis
görülür.
Tümör mevcut bony trabeculae'yı sarabilir ve medüller boşluk boyunca infiltratif ilerleyebilir. Malignant osteoid üretimi yoktur; bu negatif özellik osteosarcoma ayrımının merkezindedir. Osteoclast-like giant cells, prominent vasculature, focal myxoid change veya küçük reaktif kemik odakları görülebilir. Reaktif woven bone, doğrudan malignant spindle cells tarafından üretilen lace-like osteoid ile karıştırılmamalıdır.
Çoğu olgu klasik spindle cell morfolojidedir; pleomorphic, epithelioid veya myxoid görünümler de bildirilmiştir. 2025 serisinde yaklaşık %20 olgu belirgin pleomorphic cells içermiş, bu alanlar çoğunlukla daha klasik fascicular komponentle birlikte bulunmuştur. Tamamen pleomorphic örnekte tanı ancak uygun smooth muscle immunophenotype ve diğer soyların dışlanmasıyla kurulabilir.
Düşük dereceli olgular daha monoton spindle cells, belirgin fascicular architecture ve daha güçlü myogenic marker ekspresyonu gösterebilir. Yüksek dereceli olgularda hücresel farklılaşma kaybı nedeniyle marker'lar zayıf ve fokal olabilir. Bu nedenle küçük biyopside yalnız boyanma yoğunluğuna göre derece veya soy yorumu yapılmamalıdır.
İmmünohistokimya ve moleküler özellikler
Tanısal panelin çekirdeğini SMA, desmin ve h-caldesmon oluşturur. Bununla birlikte tek bir marker yeterli değildir. Özellikle SMA, myofibroblastic tumours, pericytic neoplasms ve çeşitli pleomorphic sarcomas'ta da eksprese olabilir.
2025 tarihli 142 olguluk seride:
- SMA: %93
- Desmin: %37
- h-caldesmon: %43
oranında pozitiftir. Her olguda bu üç marker'dan en az ikisinin en az fokal ekspresyonu bulunmuştur. Yüksek dereceli tümörlerde boyanma fokal ve zayıf olabildiğinden, negatif bir desmin veya h-caldesmon sonucu tanıyı tek başına dışlamaz. Tanısal ağırlık, cigar-shaped nuclei ve fibrillary eosinophilic cytoplasm içeren fascicular morfoloji ile birden fazla smooth muscle marker'ının uyumuna verilmelidir.
Ayırıcı panelde:
- Myogenin ve MyoD1: Rhabdomyoblastic farklılaşma için; leiomyosarcoma'da negatif beklenir.
- S100 protein ve SOX10: Neural/melanocytic farklılaşma için.
- AE1/AE3 ve EMA: Sarcomatoid carcinoma ve synovial sarcoma için.
- SATB2: Osteoblastic farklılaşmayı destekleyebilir; özgül değildir.
- MDM2: Low-grade central osteosarcoma kuşkusunda, tercihen amplifikasyon analiziyle birlikte.
- ERG/CD31: Vascular sarcoma için.
- DOG1/CD117: Metastatic gastrointestinal stromal tumour olasılığında.
- H3.3 G34W: Giant cell tumour of bone ayırıcı tanısında.
Fokal keratin ekspresyonu leiomyosarcoma'yı bütünüyle dışlamaz. En geniş seride AE1/AE3 11, EMA 3 olguda pozitif bulunmuştur. Böyle bir durumda morfoloji, smooth muscle paneli ve epithelial primer olasılığı birlikte değerlendirilmelidir.
Leiomyosarcoma of bone için tanımlayıcı bir gen füzyonu veya günlük tanıda zorunlu moleküler test yoktur. Eski moleküler çalışmalarda yüksek dereceli tümörlerde belirgin genomic instability bildirilmiştir; ancak bu bulgu özgül değildir. Moleküler testler çoğunlukla taklitçileri dışlamak için kullanılır: MDM2 amplifikasyonu low-grade central osteosarcoma'yı, SS18::SSX synovial sarcoma'yı, H3F3A p.G34 değişikliği giant cell tumour of bone'u destekler.
Primer kemik kökenini kanıtlama
Leiomyosarcoma of bone tanısının en zor bölümü, smooth muscle farklılaşmasını göstermekten çok primer odağın kemik olduğunu kanıtlamaktır. Bunun için üç koşul birlikte aranmalıdır:
- Görüntülemede tümörün medüller merkezli olması
- Başka bir primer leiomyosarcoma odağının bulunmaması
- Kemik lezyonunun komşu soft tissue veya damardan kemiğe ikincil invazyon göstermemesi
Kadın hastada uterus ve pelvis; her iki cinsiyette retroperitoneum, abdominal-pelvic viscera, büyük damarlar ve somatik soft tissues dikkatle değerlendirilmelidir. ER ve PR pozitifliği uterine origin'i destekleyebilir, ancak negatiflik uterine leiomyosarcoma metastazını dışlamaz. Benzer biçimde PAX8 uterine leiomyosarcoma için güvenilir bir soy belirteci değildir. Primerlik kararı klinik ve radyolojik dışlama tanısıdır.
Ayırıcı tanı
Metastatic leiomyosarcoma
Morfolojik ve immünohistokimyasal olarak primer kemik tümöründen ayrılamayabilir. Tek veya çoklu kemik metastazı, özellikle uterine ve retroperitoneal leiomyosarcoma'da görülebilir. Hastanın önceki patoloji kayıtları, tüm vücut görüntülemesi ve lezyonun medüller merkezli olup olmadığı belirleyicidir. Kemik lezyonunda ER/PR negatifliği tek başına primer kemik kökenini kanıtlamaz.
Osteosarcoma
Spindle cell veya fibroblastic osteosarcoma, fascicular spindle cell sarcoma görünümü oluşturabilir. Tanı için malignant cells tarafından doğrudan üretilen malignant osteoid aranmalıdır. Reaktif kemik, kırık kallusu ve benign metaplastic ossification bu ölçütü karşılamaz. SATB2 pozitifliği osteoblastic farklılaşmayı destekler ancak tek başına osteosarcoma tanısı koydurmaz; leiomyosarcoma'da klasik smooth muscle morfolojisi ve uyumlu çoklu marker ekspresyonu beklenir.
Undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone
Undifferentiated pleomorphic sarcoma, belirli bir soy farklılaşması gösterilemeyen yüksek dereceli pleomorphic sarcoma için dışlama tanısıdır. Pleomorphic leiomyosarcoma'da klasik fascicular alanlar aranmalı ve geniş örnekleme yapılmalıdır. En az iki smooth muscle marker'ının tümör hücrelerinde uyumlu ekspresyonu leiomyosarcoma lehinedir; yalnız SMA pozitifliği yeterli değildir.
Fibrosarcoma of bone
Fibrosarcoma of bone, herringbone architecture oluşturan spindle cells'ten meydana gelir ve özgül bir soy farklılaşması göstermez. Cytoplasm genellikle leiomyosarcoma'daki kadar eosinophilic ve fibrillary değildir; blunt-ended nuclei ile smooth muscle marker kombinasyonu bulunmaz. Günümüzde bu tanı, diğer spindle cell sarcomas dışlandıktan sonra kullanılmalıdır.
Myofibroblastic sarcoma
Myofibroblastic tumours SMA ve calponin eksprese edebilir; desmin değişkendir, h-caldesmon genellikle yoktur veya sınırlıdır. Hücreler daha soluk cytoplasm, tapered nuclei ve myxoid/collagenous stroma gösterebilir. Klasik smooth muscle fascicles ve birden fazla gerçek smooth muscle marker'ının birlikteliği leiomyosarcoma lehinedir.
Malignant peripheral nerve sheath tumour
Malignant peripheral nerve sheath tumour, fascicular spindle cell morfolojisi ve coğrafik necrosis ile taklit oluşturabilir. Wavy nuclei, perivascular cellular accentuation ve alternating cellularity neural kökeni düşündürür. S100 protein/SOX10 fokal pozitifliği veya H3K27me3 kaybı destekleyebilir; ancak hiçbir bulgu tek başına özgül değildir. Smooth muscle panelinin morfolojiyle uyumlu pozitifliği leiomyosarcoma lehinedir.
Synovial sarcoma
Monophasic Synovial sarcoma, monoton spindle cells ve fascicular architecture gösterebilir. TLE1 ekspresyonu tarama amacıyla yararlıdır; SS18::SSX füzyonunun gösterilmesi tanısaldır. Keratin/EMA fokal pozitif olabilir. Leiomyosarcoma daha eosinophilic cytoplasm ve blunt-ended nuclei içerir, smooth muscle marker kombinasyonu gösterir.
Pleomorphic rhabdomyosarcoma
Büyük pleomorphic cells ve eosinophilic cytoplasm örtüşme yaratabilir. Myogenin ve MyoD1 nükleer pozitifliği rhabdomyoblastic farklılaşmayı destekler. 2025 kemik leiomyosarcoma serisinde myogenin tüm olgularda negatiftir.
Giant cell tumour of bone
Epifiz yerleşimli, osteoclast-rich düşük dereceli leiomyosarcoma nadiren Giant cell tumour of bone'u taklit edebilir. Giant cell tumour'da mononuclear stromal cells ile giant cells daha homojen dağılır; belirgin fascicular smooth muscle morfolojisi yoktur. H3.3 G34W immünohistokimyası veya H3F3A analizi tanıyı destekler.
Tanısal tuzaklar
- SMA pozitifliğini tek başına leiomyosarcoma kabul etmek: SMA çok sayıda myofibroblastic ve pleomorphic neoplazide pozitiftir; desmin/h-caldesmon ve morfolojik uyum gerekir.
- Desmin veya h-caldesmon negatifliğinde tanıyı dışlamak: En geniş seride bu marker'ların duyarlılığı sırasıyla yalnız %37 ve %43'tür; yüksek dereceli tümörlerde ekspresyon kaybolabilir.
- Fokal keratin pozitifliğini carcinoma lehine kesin kanıt saymak: Kemik leiomyosarcoma olgularının küçük bir bölümünde keratin veya EMA ekspresyonu görülebilir.
- Primer kemik tümörü demeden önce metastazı araştırmamak: Uterus, retroperitoneum, gastrointestinal tract, büyük damarlar ve soft tissues başlıca primer kaynaklardır.
- ER/PR negatifliğini uterine origin'i dışlayan bulgu saymak: Metastatic uterine leiomyosarcoma hormon reseptörlerini kaybedebilir.
- Reaktif woven bone'u malignant osteoid olarak yorumlamak: Osteosarcoma için osteoidin malignant tumour cells tarafından doğrudan üretildiği gösterilmelidir.
- Küçük biyopside pleomorphic tümörü UPS olarak kapatmak: Daha diferansiye fascicular alanlar eksizyonda ortaya çıkabilir; hedefli smooth muscle paneli uygulanmalıdır.
- MDM2 veya SATB2 immünohistokimyasını tek başına low-grade osteosarcoma kanıtı saymak: Özellikle MDM2 için amplifikasyon analizi daha doğrudan kanıttır.
- Kemik yüzeyindeki soft tissue kitlesini primer intraosseous kabul etmek: Lezyon merkezinin görüntülemeyle belirlenmesi, primerlik kararının temelidir.
- Araştırma verisini WHO değişikliği gibi sunmak: 2025 tarihli 142 olguluk seri tanısal ve prognostik kanıtı güçlendirmiştir; bu çalışma tek başına resmî bir WHO 6. edisyon sınıflandırma değişikliği anlamına gelmez.
Özetle Leiomyosarcoma of bone tanısı; medüller merkezli, matrix üretmeyen destrüktif bone sarcoma'da classic smooth muscle morphology, en az iki smooth muscle marker'ının uyumlu ekspresyonu ve başka primer odağın dışlanmasına dayanır. SMA tek başına yeterli değildir; malignant osteoid bulunması ise tanıyı osteosarcoma yönüne taşır.
Kaynaklar
- WHO Classification of Tumours Editorial Board. Soft Tissue and Bone Tumours. WHO Classification of Tumours, 5th Edition, Volume 3. IARC, 2020. ISBN 978-92-832-4502-5. IARC resmî kitap sayfası · IARC resmî sınıflandırma yapısı
- Bellan E, Righi A, Gambarotti M, et al. Primary leiomyosarcoma of bone: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 142 cases. Pathologica. 2025;117:288-295. PMID: 40626672 · DOI: 10.32074/1591-951X-N1251
- Antonescu CR, Erlandson RA, Huvos AG. Primary leiomyosarcoma of bone: a clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of 33 patients and a literature review. Am J Surg Pathol. 1997;21:1281-1294. PMID: 9351566 · DOI: 10.1097/00000478-199711000-00003
- Rekhi B, Kaur A, Puri A, Desai S, Jambhekar NA. Primary leiomyosarcoma of bone—A clinicopathologic study of 8 uncommon cases with immunohistochemical analysis and clinical outcomes. Ann Diagn Pathol. 2011;15:147-156. PMID: 21393038 · DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2010.11.006
- Zumárraga JP, Arouca MM, Baptista AM, Caiero MT, Rubio DE, de Camargo OP. Primary leiomyosarcoma of bone: clinicopathologic and prognostic factors analysis in a single institution. Acta Ortop Bras. 2019;27:152-155. PMID: 31452611 · DOI: 10.1590/1413-785220192703215676
- Wirbel RJ, Verelst S, Hanselmann R, Remberger K, Kubale R, Mutschler WE. Primary leiomyosarcoma of bone: clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular biologic aspects. Ann Surg Oncol. 1998;5:635-641. PMID: 9831113 · DOI: 10.1007/BF02303834
- Berlin O, Angervall L, Kindblom LG, Berlin IC, Stener B. Primary leiomyosarcoma of bone. A clinical, radiographic, pathologic-anatomic, and prognostic study of 16 cases. Skeletal Radiol. 1987;16:364-376. PMID: 3306938 · DOI: 10.1007/BF00350962